Μοντελοποιήση κυτταρικής απόκρισης με μεθόδους βελτιστοποιήσης

Abstract

This dissertation addresses the modeling of cellular signaling pathways using optimization methods in order to understand cell differentiation between physiological and pathological conditions with applications in systemic pharmacology. The PhD candidate has developed Integral Linear Programming (ILP) methods to systematically explore the linking of the nodes that make up the pathway network and suggest novel models describing correlations which have been observed experimentally. The algorithms that have been developed have circumvented some important limitations of traditional ILP techniques such as the inability to model experiments with unknown initial state, the inability to explore circular networks as well as the indirect modeling of the presence or non-related proteins. During his dissertation, the PhD candidate used these algorithms to study a variety of biological phenomena such as traceability of signaling networks between mice and humans, mechanisms by which various drugs cause lung damage, common patterns of drug toxicity in different organs as well as cellular aging. Results of this research were published in reputable scientific journals and international conferences.

Η εν λόγω διδακτορική διατριβή πραγματεύεται την μοντελοποίηση κυτταρικών σηματοδοτικών μονοπατιών με χρήση μεθόδων βελτιστοποίησης, με σκοπό την κατανόηση της διαφοροποίηση των κυττάρων μεταξύ φυσιολογικών και παθολογικών καταστάσεων και εφαρμογές στη συστημική φαρμακολογία. Ο υποψήφιος διδάκτωρ ανέπτυξε μεθόδους Ακέραιου Γραμμικού Προγραμματισμού (ΑΓΠ/ILP) για να εξερευνήσει συστηματικά την συνδεσμολογία των κόμβων που απαρτίζουν το δίκτυο μονοπατιών και να προτείνει μοντέλα που περιγράφουν συσχετίσεις που έχουν παρατηρηθεί πειραματικά. Οι αλγόριθμοι που αναπτύχθηκαν παρέκαμψαν μερικούς σημαντικούς περιορισμούς που είχαν παραδοσιακά οι σχετικοί αλγόριθμοι που έκαναν χρήση ILP τεχνικών όπως η αδυναμία μοντελοποίησης πειραμάτων με άγνωστη αρχική κατάσταση, η αδυναμία να εξερευνήσουν κυκλικά δίκτυα καθώς και η έμμεση μοντελοποίηση της παρουσίας ή μη σχετικών πρωτεϊνών. Κατά τη διάρκεια της διατριβής του ο υποψήφιος διδάκτωρ χρησιμοποίησε τους αλγόριθμους αυτούς για να μελετήσει ποικίλα βιολογικά φαινόμενα όπως η μεταφρασιμότητα των σηματοδοτικών δικτύων μεταξύ ποντικών και ανθρώπων, οι μηχανισμοί με τους οποίους διάφορα φάρμακα προκαλούν βλάβη στον πνεύμονα, κοινά μοτίβα τοξικότητας φαρμάκων σε διαφορετικά όργανα καθώς και η κυτταρική γήρανση. Αποτελέσματα της έρευνας αυτής δημοσιεύτηκαν σε έγκριτα επιστημονικά περιοδικά και διεθνή συνέδρια.