Παρακρινείς δράσεις του περιαγγειακού / επικαρδιακού λιπώδους ιστού στην αθηροσκληρωτική στεφανιαία νόσο

Abstract

Our knowledge in the pathophysiology of atherosclerosis has been extended by recent studies, which highlight a local, paracrine role of perivascular adipose tissue in atherosclerosis development and progression. Leptin is a protein produced by adipose tissue, which has been implicated in the increased cardiovascular risk observed in obesity. Recent studies propose possible local actions of perivascularly produced leptin on the underlying vessels. The aim of this study was to examine the paracrine role of perivascular adipose tissue surrounding the coronary arteries on the development of atherosclerosis in these vessels in patients with diagnosed coronary artery disease, compared with perivascular adipose tissue surrounding the internal mammary artery, a vessel resistant to atherosclerosis. Perivascular adipose tissue specimens were collected from patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. In particular, cardiac perivascular adipose tissue (C-PVAT) and perivascular adipose tissue surrounding the internal mammary artery (IMA-PVAT) were studied using histology, immunohistochemistry, quantitative PCR and ELISA. A higher expression of leptin as well as a higher level of vascularization, fibrosis, inflammation and hypoxia were observed in C-PVAT compared to IMA-PVAT. Additionally, the expression of hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF1a) and Fos-related antigen 2 (FOSL2), two factors known to promote leptin expression, were also found to be increased in C-PVAT compared to IMA-PVAT. Exposing isolated human adipocytes to chemical hypoxia led to an increased expression of both leptin and FOSL2 mRNA. These results imply that a “dysfunction” of perivascular adipose tissue possibly contributes to the development of coronary atherosclerosis and, on the other side, the actions of a more “healthy” perivascular adipose tissue surrounding the internal mammary artery may play a role in its resistance against atherosclerosis.

Ανακαλύψεις των τελευταίων ετών έχουν επεκτείνει τη γνώση μας πάνω στην παθοφυσιολογία της αθηροκλήρωσης, αναδεικνύοντας ένα τοπικό, παρακρινή ρόλο του περιαγγειακού λιπώδους ιστού στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης των στεφανιαίων αγγείων. Η λεπτίνη είναι μια πρωτεΐνη που παράγεται από το λιπώδη ιστό και έχει συσχετιστεί τόσο με τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο που παρατηρείται στην παχυσαρκία όσο και με πιθανές τοπικές δράσεις στα υποκείμενα του λιπώδους ιστού αγγεία. Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν να εξεταστεί ο παρακρινής ρόλος του περιαγγειακού λιπώδους ιστού που περιβάλλει τα στεφανιαία αγγεία στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης στα αγγεία αυτά σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, σε σύγκριση πάντα με τον περιαγγειακό λιπώδη ιστό που περιβάλλει την έσω μαστική αρτηρία των ασθενών αυτών, ένα αγγείο με εγγενή αντίσταση στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης. Για το σκοπό αυτό μελετήθηκαν άρρενες ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης. Απομονώθηκαν δείγματα καρδιακού περιαγγειακού λιπώδους ιστού (C-PVAT) καθώς και περιαγγειακού λιπώδους ιστού από την έσω μαστική αρτηρία (IMA-PVAT) και μελετήθηκαν ιστολογικά και ανοσοϊστοχημικά, όπως επίσης και με χρήση αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης πραγματικού χρόνου και ELISA. Στον C-PVAT ανευρέθηκε μια υψηλότερη έκφραση λεπτίνης, όπως επίσης εντονότερη αγγείωση, ίνωση και φλεγμονή σε σύγκριση με τον IMA-PVAT. Επιπλέον, ο C-PVAT παρουσίασε έναν υψηλότερο βαθμό υποξίας από τον IMA-PVAT. Η έκφραση των παραγόντων hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF1a) και Fos-related antigen 2 (FOSL2), οι οποίοι προάγουν την έκφραση της λεπτίνης, βρέθηκε επίσης αυξημένη στον C-PVAT. Ακόμη, έκθεση απομονωμένων ανθρώπινων λιποκυττάρων σε συνθήκες χημικής υποξίας οδήγησε σε σημαντική αύξηση του mRNA της λεπτίνης και του παράγοντα FOSL2. Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν πως μια «δυσλειτουργία» του περιαγγειακού λιπώδους ιστού ενδεχομένως συμβάλλει στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης στα στεφανιαία αγγεία, ενώ, από την άλλη πλευρά, η δράση ενός πιο «υγιούς» περιαγγειακού λιπώδους ιστού πιθανώς συμβάλλει στην παρατηρούμενη αντίσταση της έσω μαστικής αρτηρίας στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης.