Ετεροκυκλικές ενώσεις αζώτου και οξυγόνου: σχεδιασμός σύνθεση και διερεύνηση δομής με φασματοσκοπικές μεθόδους και κρυσταλλογραφική ανάλυση

Abstract

The object of this PhD Thesis is the design and synthesis, as well as the structural elucidation of nitrogen and oxygen heterocycles.These products by definition demonstrate a wide range of biological activities. In biological tests, they provide very often the researchers a lead structure for development of a lot of purely synthetic products and structure-activity relationship studies. This fact urged us to design compounds and synthetic methodologies in order to obtain access in new or known structures of heterocycles.A large part of the research behind this PhD Thesis was devoted to the tetramic acid derivatives. These compounds, five membered nitrogen heterocycles are in the current research interest. At first, tetramic acids bearing a polar and more particular hydroxyalkyl or hydroxybenzyl group at position 5 of the ring were studied. Until now, the references for these compounds are very limited. The developed method is based in the C-acylation reaction between an α-aminoacid and the appropriate active methylene compound. The intermediate derivative can be cyclized easily with basic conditions to afford the corresponding tetramic acid.Then, the synthesis of 5-benzylidene tetramic acids possessing an acetyl group on ring-nitrogen is described. These derivatives are very important since they are unknown in literature and, moreover, the natural products of this class resemble these molecules. These compounds, as novel ones, were studied more deeply. They were studied spectroscopically and their structure was determined by X-ray crystallography. In addition, metal complexes of these ligands were synthesized and studied.In the next chapter, the solid phase synthesis of aminofuranones and tetronic acids, five membered oxygen heterocycles, is presented. Concerning chemistry, this method shares the basic elements of the previous. That means, it is based on the C-acylation reaction between α-hydroxyacids and the appropriate active methylene compounds. However, the novelty of this methodology is that the synthesis is carried in solid phase, known the advantages.Finally, since the prepared target molecules are potential pharmaceuticals, we aimed at designing carefully a compound library with potential anticancer activities, synthesizing them and, then, studying their antitumor abilities. The results were successful at least at the level of lead compounds design. These derivatives were studied crystallographically as well, as the conformation of the molecules gives us important information at the synthetic and biological level.

Αντικείμενο της παρούσας Διδακτορικής Διατριβής αποτελεί κατά πρώτο λόγο ο σχεδιασμός, η σύνθεση και η μελέτη της δομής ετεροκυκλικών ενώσεων του αζώτου και του οξυγόνου.Ένα μεγάλο τμήμα της έρευνας που βρίσκεται πίσω από την παρούσα διδακτορική διατριβή είναι αφιερωμένο στα τετραμικά οξέα. Αρχικά μελετήθηκαν τα τετραμικά οξέα που φέρουν πολική, και συγκεκριμένα υδροξυάλκυλο ή υδροξυβένζυλο ομάδα στη θέση 5 του δακτυλίου. Μέχρι στιγμής, οι αναφορές στη βιβλιογραφία για αυτά τα παράγωγα είναι πολύ περιορισμένες. Η μέθοδος που αναπτύχθηκε, βασίστηκε στη C-ακυλίωση μεταξύ ενός α-αμινοξέος και της κατάλληλης ένωσης ενεργού μεθυλενίου. Το προκύπτον ενδιάμεσο παράγωγο, το οποίο είναι και το ίδιο πολύ αξιόλογο, κυκλοποιείται εύκολα με βασικές συνθήκες προς το αντίστοιχο τετραμικό οξύ.Στη συνέχεια, περιγράφεται η σύνθεση 5-βενζυλιδενοτετραμικών οξέων που φέρουν μία ακέτυλο ομάδα στο άζωτο του δακτυλίου. Τα παράγωγα αυτά είναι ιδιαίτερα σημαντικά δεδομένου ότι είναι άγνωστα στη βιβλιογραφία, αλλά και ότι τα φυσικά προϊόντα της κατηγορίας ομοιάζουν με αυτά τα μόρια. Οι ενώσεις αυτές, ως νέες, μελετήθηκαν πιο εκτεταμένα. Μελετήθηκαν εκτενώς φασματοσκοπικά και η δομή τους προσδιορίστηκε μέσω κρυσταλλογραφίας ακτίνων Χ. Ακόμη, παρασκευάστηκαν σύμπλοκά τους με μέταλλα, τα οποία επίσης μελετήθηκαν κρυσταλλογραφικά.Αντικείμενο μελέτης στα επόμενα κεφάλαια αποτελούν οι αμινοφουρανόνες και τα τετρονικά οξέα, πενταμελείς ετεροκυκλικές ενώσεις του οξυγόνου, τα οποία παρασκευάζονται σε στερεά φάση. Ως προς τη χημεία, η μέθοδος ακολουθεί τα βασικά στοιχεία των προηγουμένων, δηλαδή βασίζεται στη C-ακυλίωση μεταξύ α-υδροξυοξέων και των κατάλληλων ενώσεων ενεργού μεθυλενίου. Ωστόσο, η πρωτοπορία της μεθόδου είναι πως η σύνθεση έγινε σε στερεά φάση, δεδομένων των πλεονεκτημάτων αυτής.Τέλος, καθώς οι ενώσεις στόχοι που παρασκευάζονται είναι πιθανά φαρμακολογικά και βιολογικά δραστικές, επιδιώξαμε να σχεδιάσουμε προσεκτικά μία γκάμα παραγώγων με πιθανή αντικαρκινική δράση, να τα συνθέσουμε και στη συνέχεια να μελετήσουμε τις αντικαρκινικές τους ιδιότητες. Τα αποτελέσματα που αναφέρονται αναλυτικά στα αντίστοιχα κεφάλαια είναι ενθαρρυντικά, τουλάχιστον στο επίπεδο σχεδιασμού ενώσεων-οδηγών. Οι ενώσεις αυτές, επίσης μελετήθηκαν κρυσταλλογραφικά, καθώς η διαμόρφωση των μορίων στο χώρο μας δίνει σημαντικές πληροφορίες, ως προς τη χημεία και της βιολογικές τους ιδιότητες.