Η συμβολή του διοισοφαγείου υπερηχοκαρδιογραφήματος στη διερεύνηση των ασθενών με αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια

Abstract

Introduction: In many cases, despite thorough investigation, the underlying cause of an ischemic stroke cannot be determined with certainty. The investigation of possible embolic sources in patients with cryptogenic stroke (CS) is the most common clinical indication for the use of transesophageal echocardiography (TEE). Nevertheless, there is increasing skepticism for both the diagnostic value of TEE, and the impact of the findings in secondaryprevention strategies.Methodology: One part of the present research project was a retrospective study of all TEE examinations performed in an echocardiography laboratory over a 7-year period to identify all patients with cryptogenic stroke (CS) referred to TEE examination. Our aim was to investigate the potential effect of age and gender in the prevalence of TEE findings and their impact on secondary stroke prevention. We also performed a prospective evaluation of consecutive stroke patients fulfilling the ESUS (embolic strokes of undetermined source) diagnostic criteria of three tertiary stroke care centers to determine both the diagnostic yield of TEE and its therapeutic impact in those patients. Finally, we conducted a systematic review and meta-analysis of observational studies including patients with CS or transient ischemic attack (TIA) that were investigated with TEE, to estimate the cumulative prevalence of TEE findings and the potential impact of both age and sex on these findings.Results: Of the 518 ΤΕΕ examinations that were performed during the period of the retrospective study we identified 88 CS patients (17%) who underwent investigation with TEE [mean age 58.9 ± 13.2 years, 59.5% males]. More than half (64.8%) were found to have abnormalities in TEE examination, while 22.7% presented multiple findings. Patent foramen ovale (PFO) and atrial septal aneurysm (ASA) were identified in 30.6% and 22.7% of the patients, respectively. PFO with concomitant ASA was reported in 17% of the patients, while 12.5% of the PFOs were classified as "large". Atherosclerosis in the ascending aorta/ aortic arch was present in 26.1% of TEE examinations, while complex atheromatosis (plaques>4mm, ulcerated plaques, plaques with superimposed thrombus) was diagnosed in 14.7%. Intracardiac tumors (myxomas) were revealed in 2 patients (2.3%). The presence of thrombi in the left atrium and prosthetic heart valves was recorded in 3 (3.4%) and 2 patients (2.3%), respectively. Spontaneous echo contrast during TEE examination was reported in 3 (3.4%) cases. Age, but not sex, was found to significantly affect the prevalence of some of these findings, with younger patients having a higher prevalence of atrial septal abnormalities and elderly patients presenting more frequently atherosclerotic lesions in the ascending aorta/aortic arch. TEE examination was found to have a decisive impact on secondary stroke prevention in one out of eleven CS patients undergoing investigation with TEE, with no significant sex and age disparities. Similarly, in the prospective evaluation of 1,134 acute ischemic stroke patients admitted during the period of the prospective study we detected 61 ESUS patients [mean age=44±12 years, 49% male, median NIHSS on admission=5 with interquartile range 3-8] that were investigated with TEE. TEE examination revealed abnormal findings in 52% (95% Confidence Interval with the adjusted Wald method: 40% -65%) of them. PFO and ASA were detected in 28% (95% CI: 18%-40%) and 13% (95% CI: 7%-24%) of the patients, respectively. PFO and ASA concurrence was reported in 4 patients (6%, 95%CI: 2% -16%). Valvular vegetations were uncovered in 2 cases (3%, 95% CI: 0%-12%), while the presence of thrombus in the left atrium was detected in one patient (2%, 95% CI: 0%-9%). Complex aortic arch atheromas and fibroelastomas were diagnosed in 6% (95% CI: 2%-16%) and 2% (95% CI: 0%-9%) of the patients, respectively. The diagnosis of potential aortogenic/cardiogenic embolic sources detected by TEE was missed in the initial examination with transthoracic echocardiography, while their diagnosis had a decisive impact on the choice of the appropriate treatment in one out of seven ESUS patients. Finally, the systematic review and meta-analysis of 35 prospective cohort studies (5,772 total patients, mean age 53.6 years, 56.9% males) showed that routine TEE in patients with CS usually detects pathologies in the heart or the aortic arch. The most common finding in TEE examinations was ascending aorta and/or aortic arch atherosclerosis [51.2% (27.4% -74.5%)], followed by PFO presence [43.2% (36.3% -50.4%)]. Complex aortic plaques (>4mm), with or without the presence of ulcerations/ mobile thrombus, and large PFOs were found in 14% (10.2%-18.9%) and 19.5% (16.6% -22.8%) of the patients, respectively. The presence of ASA was found in 12.3% (7.9% -18.7%) of TEE examinations and combined with PFO was found in 14.5% (9.9%-20.6%). Left atrial thrombus [3.0% (1.1%-8.3%)] and spontaneous echo contrast [3.8% (2.3%-6.2%)] was not commonly detected during TEE examinations. Intracardiac tumor identification was extremely rare [0.2% (0%-0.7%)]. On the subgroup analysis, using the average age of 50 as a threshold, PFO presence was found to be significantly more prevalent in younger patients compared with older people. In metaregression analyses only the prevalence of ASA was associated with sex disparities, as the percentage of men with reported ASA during TEE examinations was higher than that of women. The presence of ASA was also found to be significantly more frequent in patients with PFO concurrence, compared to the entire population of patients undergoing TEE examination (Risk Ratio= 2.04, 95% CI: 1.63-2.54, p<0.001).Conclusions: According to the present investigation, TEE revealed abnormalities in a large proportion of stroke patients with no definite cause after the initial routine investigation, with findings that have a decisive impact on secondary stroke prevention. Thus, it is suggested that all cryptogenic stroke patients should undergo investigation with TEE, regardless of their gender or age.

Εισαγωγή: Η διερεύνηση πιθανών εμβολογόνων εστιών στους ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο είναι η πιο συχνή κλινική ένδειξη χρήσης του διοισοφάγειου υπερηχοκαρδιογραφήματος. Παρόλα αυτά υπάρχει έντονη αμφισβήτηση τόσο για τη διαγνωστική αξία του διοισοφαγείου υπερηχοκαρδιογραφήματος, όσο και για την επίδραση των ευρημάτων που προκύπτουν από την εξέταση αυτή στις στρατηγικές δευτερογενούς πρόληψης.Μεθοδολογία: Ένα σκέλος της παρούσας ερευνητικής μελέτης ήταν η διερεύνηση όλων των εξετάσεων με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα που πραγματοποιήθηκαν σε ένα ηχοκαρδιογραφικό εργαστήριο κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 7 ετών, για να εντοπίσουμε όλους τους ασθενείς με κρυπτογενές ισχαιμικό ΑΕΕ που υποβλήθηκαν στην εξέταση αυτή, ώστε να εξετάσουμε την πιθανή επίδραση της ηλικίας και του φύλου τόσο στον επιπολασμό ανεύρεσης των ευρημάτων στο διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα, όσο και στον αντίκτυπό τους στις στρατηγικές δευτερογενούς πρόληψης. Ένα δεύτερο σκέλος της ερευνητικής μελέτης ήταν η προοπτική αξιολόγηση διαδοχικών ασθενών με ΑΕΕ που ικανοποιούσαν τα ESUS διαγνωστικά κριτήρια (εμβολικά εγκεφαλικά έμφρακτα αδιευκρίνιστης πηγής) από τα τρία κέντρα τριτοβάθμιας φροντίδας ασθενών με ΑΕΕ για να εκτιμήσουμε τόσο τη διαγνωστική απόδοση όσο και τον αντίκτυπο των πορισμάτων του διοισοφάγειου υπερηχοκαρδιογραφήματος στη θεραπευτική αντιμετώπιση τους. Τέλος, πραγματοποιήθηκε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση μελετών παρατήρησης ασθενών με κρυπτογενή ΑΕΕ ή παροδικών ισχαιμικών αγγειακών επεισοδίων που υποβλήθηκαν σε έλεγχο με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα, για να υπολογισθεί ο συγκεντρωτικός επιπολασμός των ευρημάτων κατά την εξέταση με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα και η πιθανή επίδραση της ηλικίας και του φύλου στα ευρήματα αυτά.Αποτελέσματα: Από τις 518 εξετάσεις με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα που ταυτοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου της αναδρομικής μελέτης ταυτοποιήθηκαν 88 ασθενείς (17%) με κρυπτογενές ισχαιμικό ΑΕΕ [μέση ηλικία 58.9±13.2 έτη, 59.5% άνδρες], οι οποίοι υποβλήθηκαν σε διερεύνηση με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα. Περισσότερο από το ήμισυ των ασθενών με κρυπτογενές ισχαιμικό ΑΕΕ (64.8%) βρέθηκαν να έχουν παθολογικά ευρήματα στην εξέταση με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα, ενώ στο 22.7% αυτών ανιχνεύθηκαν πολλαπλές βλάβες. Η ανεύρεση ανοικτού ωοειδούς τρήματος (ΑΩΤ) και μεσοκολπικού ανευρύσματος (ΜΚΑ) ταυτοποιήθηκε στο 30.6% και 22.7% των ασθενών, αντιστοίχως. ΑΩΤ με ταυτόχρονη παρουσία ΜΚΑ αναφέρθηκε στο 17% των ασθενών, ενώ στο 12.5% τα ΑΩΤ χαρακτηρίστηκαν ως "μεγάλα" κατά τον ηχοκαρδιογραφικό έλεγχο. Αθηρωμάτωση στην ανιούσα αορτή και το αορτικό τόξο ήταν παρούσα στο 26.1% των εξετάσεων, ενώ η ύπαρξη σύνθετης αθηρωμάτωσης (πλάκες >4mm, εξελκωμένες πλάκες, πλάκες με υπερκείμενους θρόμβους) διαγνώστηκε στο 14.7%. Ενδοκαρδιακοί όγκοι (μυξώματα) αποκαλύφθηκαν σε 2 ασθενείς (2.3%). Η παρουσία των θρόμβων στον αριστερό κόλπο και στις προσθετικές καρδιακές βαλβίδες καταγράφηκε σε 3 (3.4%) και 2 ασθενείς (2.3%) αντίστοιχα. Αυθόρμητη ηχοαντίθεση κατά τη διάρκεια της εξέτασης του διοισοφάγειου υπερηχοκαρδιογραφήματος παρουσιάσθηκε σε 3 (3.4%) περιπτώσεις. Η ηλικία, αλλά όχι το φύλο, βρέθηκε να επηρεάζει σημαντικά την επικράτηση ορισμένων από τα ευρήματα αυτά, με τους νεότερους ασθενείς να εμφανίζουν αυξημένο επιπολασμό ανεύρεσης ανωμαλιών του μεσοκολπικού διαφράγματος και με τους ηλικιωμένους ασθενείς να παρουσιάζουν συχνότερα αθηρωματικές βλάβες στην ανιούσα αορτή και το αορτικό τόξο. Η εξέταση με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα φάνηκε να έχει αποφασιστικό αντίκτυπο στη δευτερογενή πρόληψη του ΑΕΕ σε έναν από τους έντεκα ασθενείς με κρυπτογενές εγκεφαλικό έμφρακτο που υποβάλλονται σε έρευνα με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα, χωρίς σημαντικές διαφορές ανάλογα με το φύλο και την ηλικία. Παρομοίως, στην αξιολόγηση των 1.134 ασθενών με ΑΕΕ που εισήχθησαν κατά τη διάρκεια της περιόδου της προοπτικής μελέτης ανιχνεύθηκαν 61 ασθενείς με ESUS [μέση ηλικία=44±12 έτη, 49% άνδρες, διάμεση τιμή NIHSS κατά την εισαγωγή=5 με διατεταρτημοριακό εύρος 3-8] που υπεβλήθησαν σε διερεύνηση με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα. Το διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα αποκάλυψε παθολογικά ευρήματα στο 52% (95% Διάστημα Εμπιστοσύνης από την προσαρμοσμένη μέθοδο Wald:40%-65%) του πληθυσμού της μελέτης. ΑΩΤ και ΜΚΑ εντοπίστηκαν στο 28% (95%ΔΕ: 18%-40%) και 13% (95% ΔΕ: 7%-24%) αντίστοιχα των ασθενών. ΑΩΤ με ταυτόχρονη συνύπαρξη ΜΚΑ αναφέρθηκε σε 4 ασθενείς (6%, 95%ΔΕ: 2%-16%). Η παρουσία βαλβιδικών εκβλαστήσεων τεκμηριώθηκε σε 2 περιπτώσεις (3%, 95%ΔΕ: 0%-12%), ενώ η ύπαρξη θρόμβου στον αριστερό κόλπο ανιχνεύθηκε σε έναν ασθενή (2%, 95%ΔΕ: 0% -9%). Σύνθετη αθηρωμάτωση του αορτικού τόξου και ινοελαστώματα διαγνώστηκαν σε 6% (95%ΔΕ: 2%-16%) και 2% (95% ΔΕ: 0%-9%) των ασθενών αντίστοιχα, ενώ δεν ανιχνεύθηκαν ενδοκαρδιακοί όγκοι (μυξώματα) και κοιλιακές διαφραγματικές ανωμαλίες σε κανένα από τους παραπάνω ασθενείς. Η διάγνωση αυτών των πηγών αορτογενούς ή/και καρδιογενούς εμβολής από το διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα είχε διαλάθει κατά την αρχική υπερηχοκαρδιογραφική εκτίμηση με το διαθωρακικό υπερηχοκαρδιογράφημα, ενώ η ανεύρεση αυτών των ευρημάτων φάνηκε να επηρεάζει καθοριστικά την επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής σε έναν από τους επτά ασθενείς με ESUS. Τέλος, στη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση 35 προοπτικών μελετών κοόρτης (σύνολο 5772 ασθενείς, μέση ηλικία 53.6 έτη, 56.9% άνδρες) προέκυψε ότι η εξέταση ρουτίνας με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα σε ασθενείς με κρυπτογενή εγκεφαλική ισχαιμία συνήθως εντοπίζει παθολογίες στην καρδιά ή το αορτικό τόξο. Το πιο κοινό εύρημα στην εξέταση με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα ήταν η αθηρωμάτωση στην ανιούσα αορτή ή/και στο αορτικό τόξο [51.2% (27.4% -74.5%)], ακολουθούμενο από την παρουσία ΑΩΤ [43.2% (36.3% -50.4%)]. Μεγάλες αορτικές πλάκες (>4mm), με ή χωρίς την παρουσία εξέλκωσης ή ευκίνητου θρόμβου, και μεγάλα ΑΩΤ ανευρέθηκαν στο 14% (10.2% -18.9%) και 19.5% (16.6% -22.8%) των εξετάσεων, αντιστοίχως. Η παρουσία ανευρύσματος μεσοκολπικού διαφράγματος ανακαλύφθηκε σε 12.3% (7.9%-18.7%) των εξετάσεων με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα, ενώ σε συνδυασμό με ΑΩΤ βρέθηκε στο 14.5% (9.9%-20.6%). Θρόμβος στον αριστερό κόλπο [3.0% (1.1%-8.3%)] και αυτόματη ηχοαντίθεση [3.8% (2.3%-6.2%)] δεν διαπιστώθηκαν συχνά κατά τη διάρκεια των εξετάσεων. Η ανεύρεση ενδοκαρδιακών όγκων ήταν εξαιρετικά σπάνια [0.2% (0%-0.7%)]. Μετά τη διχοτόμηση των διαθέσιμων μελετών, χρησιμοποιώντας τη μέση ηλικία των 50 ετών ως όριο, η παρουσία ΑΩΤ βρέθηκε να είναι σημαντικά πιο διαδεδομένη στους νεότερους ασθενείς σε σύγκριση με άτομα μεγαλύτερης ηλικίας. Στις αναλύσεις μετα-παλινδρόμησης μόνο ο επιπολασμός της ανεύρεσης ΜΚΑ βρέθηκε να σχετίζεται με το φύλο, καθώς στις περιληφθείσες μελέτες το ποσοστό των ανδρών στους οποίους ανιχνεύθηκε ΜΚΑ κατά τη διάρκεια της εξέτασης με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα αναφέρθηκε να είναι μεγαλύτερο από το αντίστοιχο των γυναικών. Η ανεύρεση ΜΚΑ βρέθηκε να είναι σημαντικά πιο συχνή σε ασθενείς που φέρουν ταυτόχρονα ΑΩΤ σε σύγκριση με όλο τον πληθυσμό των ασθενών που υποβάλλονται σε εξέταση με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα (λόγος κινδύνου= 2.04, 95% ΔΕ: 1.63-2.54, p<0.001).Συμπέρασματα: Η εξέταση με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα παρουσιάζει παθολογικά ευρήματα σε μεγάλο ποσοστό των ασθενών με ΑΕΕ για το οποίο δεν ανευρέθη αιτία μετά την αρχική διερεύνηση ρουτίνας, γεγονός που φαίνεται να επηρεάζει σημαντικά τη δευτερογενή πρόληψη. Σύμφωνα με τα παραπάνω αποτελέσματα συνιστάται ότι όλοι οι ασθενείς με κρυπτογενές ισχαιμικό ΑΕΕ θα πρέπει να υποβάλλονται σε εξέταση με διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα, ανεξαρτήτως φύλου και ηλικίας.