Σύγκριση της αποτελεσματικότητας της εισπνεόμενης κολιστίνης σε συνδυασμό με ενδοφλέβια κολιστίνη έναντι της ενδοφλέβιας κολιστίνης μόνο, σε ασθενείς με πνευμονία σχετιζόμενη με αναπνευστήρα

Abstract

Introduction: Ventilator-associated pneumonia is a common infectious complication in the intensive care unit, leading to increase in mortality, prolongation of hospital stay and increased costs. Ventilator-associated pneumonia is usually caused by multidrug- resistant bacteria. In Greek hospitals, the most common pathogens are Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa. Intravenous colistin is one of the main therapeutic options. It is administered as a prodrug (colistimethate sodium) with complex pharmacokinetic properties, and has debatable efficacy and relatively high toxicity. Colistin can also be administered as an inhaled antibiotic, according to the experience in patients with cystic fibrosis. The use of inhaled colistin in patients with ventilator-associated pneumonia can theoretically lead to higher drug levels at the site of infection, without considerable risk for systemic toxicity. Aim: We aimed to evaluate the efficacy of treatment with inhaled colistin in combination with intravenous colistin, compared with intravenous colistin alone, for ventilator-associated pneumonia. Methods: This was a retrospective, comparative cohort study, done at the intensive care unit of a tertiary-care hospital, in Athens, Greece. We included all patients with microbiologically-documented ventilator-associated pneumonia who received intravenous colistin for at least 3 days, with or without nebulized colistin, between May 2005 and August 2007. The usual dose of nebulized colistin was 1 MIU thrice daily and that of intravenous colistin was 3 MIU thrice daily for normal renal function.Patient data regarding demographics, comorbidities, laboratory, imaging and microbiological tests, antimicrobial treatments, invasive procedures, presence of foreign bodies or catheters, special treatments, as well as the duration of mechanical ventilation and hospitalization were extracted and analyzed. The primary endpoint was clinical cure (resolution of pneumonia) at the end of colistin treatment. The secondary endpoint was all-cause mortality. The variables that were associated with the outcome were analyzed with multiple logistic regression. Results: We included 121 patients, of whom 78 (64.5%) received inhaled colistin in combination with intravenous colistin, whereas 43 (35.5%) received intravenous colistin alone. Twenty-three (19.0%) of the 121 patients received concomitantly other active antibiotics. The causative pathogens were A. baumannii in 92 (76.0%) patients, P. aeruginosa in 22 (18. 2%), and K. pneumoniae in 7 (5,8%) patients. The patients who received inhaled colistin had fewer isolates that were susceptible only to colistin, had received fewer blood transfusions, while they received longer treatment with intravenous colistin.Clinical cure was more common in the inhaled colistin group [62/78 (79.5%) patients versus 26/43 (60.5%) patients in the intravenous colistin alone group (p=0.025)]. In multivariate analysis, the administration of inhaled colistin was the only independent predictor variable of clinical cure (OR 2.53, 95% CI 1.11-5.76). In the subgroup of 98 patients who received colistin as the only active antibiotic, clinical cure was also more common in those who received inhaled colistin [46/60 (76.7%) versus 22/38 (57.9%) in those who received intravenous colistin alone, p=0.049]. All-cause, in-hospital mortality was 31/78 (39.7%) in the inhaled colistin group, compared with 19/43 (44.2%) in the intravenous colistin alone group (p=0.63). All-cause mortality during intensive-care unit stay was 28/78 (35.9%) vs. 17/43 (39.5%), respectively (p=0.69). After adjustment for risk factors, treatment with inhaled colistin was not associated with in-hospital mortality. The variables that were independently associated with increased mortality were higher APACHE II score (OR 1.12, 95% CI 1.04-1.20), underlying malignancy (OR 4.11, 95% CI 1.18- 14.23) and lower daily dose of intravenous colistin [OR (per MIU) 0.81, 95% CI 0.68- 0.96]. Discussion: The main finding of this study is that, among patients with ventilator- associated pneumonia caused by multidrug-resistant Gram-negative bacteria, clinical cure was more common in those treated with inhaled colistin combined with intravenous colistin, than in those treated with intravenous colistin alone. The benefit of adjunctive inhaled colistin can be attributed to the limited and delayed penetration of intravenous colistin in lung parenchyma. On the contrary, inhaled colistin appears to achieve high lung concentrations and is associated with low risk for nephrotoxicity. However, the mode of administration of nebulized antibiotics and the penetration in foci of serious pneumonia warrant further study. The survival of the patients with ventilator-associated pneumonia depends mainly on their underlying clinical condition, while the infection-attributable mortality appears to be relatively low. For the demonstration of potential differences in survival with the use of adjunctive inhaled colistin, a large sample size would be required.Most of the relevant in vivo and clinical studies support the idea that adjunctive inhaled colistin could be beneficial in ventilator-associated pneumonia, in terms of clinical improvement and microbiological eradication. There is however substantial heterogeneity between these studies as regards to the mode of administration of inhaled colistin, the dosage used, other concomitant antibiotics, and the susceptibility profile of the causative pathogens. Conclusions: The use of inhaled colistin, as adjunctive to intravenous colistin, in ventilator- associated pneumonia due to multidrug-resistant Gram-negative bacteria appears to be associated with a higher likelihood of clinical cure, without evidence for improved survival. These findings merit futher investigation in randomized clinical trials on the safety and efficacy of inhaled colistin.

Εισαγωγή: Η πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα επιπλέκει συχνά τη νοσηλεία των ασθενών στη μονάδα εντατικής θεραπείας, οδηγώντας σε αύξηση της θνητότητας, της διάρκειας νοσηλείας και του κόστους. Προκαλείται κυρίως από πολυανθεκτικά βακτήρια, τα κυριότερα των οποίων στα ελληνικά νοσοκομεία είναι τα ανθεκτικά στις καρβαπενέμες Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae και Pseudomonas aeruginosa. Η ενδοφλέβια κολιστίνη αποτελεί την κυριότερη θεραπευτική επιλογή. Χορηγείται ως προφάρμακο (νατριούχος κολιστιμεθάτη) έχοντας ιδιαίτερα σύνθετη φαρμακοκινητική, με αποτελεσματικότητα που δεν έχει σαφώς τεκμηριωθεί και συχνή τοξικότητα. Η κολιστίνη έχει χορηγηθεί από δεκαετίες και ως εισπνεόμενο αντιβιοτικό σε ασθενείς με κυστική ίνωση. Η χορήγηση εισπνεόμενης κολιστίνης σε ασθενείς με πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα μπορεί θεωρητικά να οδηγήσει σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στην εστία της λοίμωξης, χωρίς ιδιαίτερο κίνδυνο για συστηματική τοξικότητα. Σκοπός: Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με εισπνεόμενη σε συνδυασμό με ενδοφλέβια κολιστίνη σε σύγκριση με ενδοφλέβια κολιστίνη μόνο για την πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα. Μεθοδολογία: Πρόκειται για μια αναδρομική, συγκριτική ως προς την έκθεση, μελέτη κοόρτης. Πραγματοποιήθηκε στη μονάδα εντατικής θεραπείας ενός τριτοβάθμιου νοσοκομείου των Αθηνών. Συμπεριλήφθηκαν όλοι οι ασθενείς με μικροβιολογικά τεκμηριωμένη πνευμονία σχετιζόμενη αναπνευστήρα που έλαβαν ενδοφλέβια κολιστίνη για τουλάχιστον 3 ημέρες, σε συνδυασμό ή όχι με νεφελοποιημένη κολιστίνη, μεταξύ Μαΐου 2005 και Αυγούστου 2007. Η συνήθης δοσολογία της νεφελοποιημένης κολιστίνης ήταν 1 MIU τρις ημερησίως και της ενδοφλέβιας κολιστίνης ήταν 3 MIU τρις ημερησίως για φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν δεδομένα των ασθενών σχετικά με τα δημογραφικά στοιχεία, τα υποκείμενα νοσήματα, τα εργαστηριακά, απεικονιστικά και μικροβιολογικά ευρήματα, την αντιμικροβιακή αγωγή, τυχόν επεμβατικές πράξεις, την παρουσία ξένων σωμάτων και καθετήρων, ειδικές θεραπείες, καθώς και τη διάρκεια νοσηλείας και μηχανικού αερισμού. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η ίαση (υποχώρηση της πνευμονίας) κατά το τέλος της θεραπείας με κολιστίνη. Δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η θνητότητα από κάθε αιτία. Οι μεταβλητές που σχετίζονταν με την έκβαση αξιολογήθηκαν σε πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής εξάρτησης. Αποτελέσματα: Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 121 ασθενείς, 78 εκ των οποίων (64,5%) έλαβαν εισπνεόμενη σε συνδυασμό με ενδοφλέβια κολιστίνη, ενώ 43 (35,5%) έλαβαν ενδοφλέβια κολιστίνη μόνο. Από τους 121 ασθενείς, 23 (19,0%) έλαβαν ταυτόχρονα και άλλα δραστικά αντιβιοτικά. Τα υπεύθυνα παθογόνα ήταν A. baumannii σε 92 (76,0%) ασθενείς, P. aeruginosa σε 22 (18,2%) και K. pneumoniae σε 7 (5,8%). Οι ασθενείς που έλαβαν εισπνεόμενη κολιστίνη είχαν λιγότερα παθογόνα που ήταν ευαίσθητα μόνο στην κολιστίνη, είχαν λάβει λιγότερες μεταγγίσεις αίματος, ενώ έλαβαν μακρύτερη διάρκεια θεραπείας με ενδοφλέβια κολιστίνη. Περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα της εισπνεόμενης κολιστίνης παρουσίασαν κλινική ίαση [62/78 (79,5%) έναντι 26/43 (60,5%) ασθενών στην ομάδα της ενδοφλέβια κολιστίνη μόνο (p=0,025)]. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η χορήγηση εισπνεόμενης κολιστίνης ήταν η μόνη παράμετρος που σχετίστηκε ανεξάρτητα με αυξημένη πιθανότητα ίασης (OR 2,53, 95% CI 1,11-5,76). Μεταξύ των 98 ασθενών στους οποίους η κολιστίνη ήταν το μόνο δραστικό αντιβιοτικό, η κλινική ίαση της πνευμονίας ήταν επίσης πιο συχνή σε όσους έλαβαν εισπνεόμενη κολιστίνη [46/60 (76,7%) έναντι 22/38 (57,9%) όσων έλαβαν ενδοφλέβια κολιστίνη μόνο, p=0,049]. Η θνητότητα από κάθε αιτία στο νοσοκομείο ήταν 31/78 (39,7%) στην ομάδα της εισπνεόμενης κολιστίνης έναντι 19/43 (44,2%) στην ομάδα της ενδοφλέβιας κολιστίνης μόνο (p=0,63). Η θνητότητα από κάθε αιτία στη μονάδα εντατικής θεραπείας ήταν 28/78 (35,9%) και 17/43 (39,5%), αντίστοιχα (p=0,69). Μετά από προσαρμογή για παράγοντες κινδύνου, η θεραπεία με εισπνεόμενη κολιστίνη δεν βρέθηκε να σχετίζεται με τη νοσοκομειακή θνητότητα. Οι παράγοντες που συσχετίσθηκαν ανεξάρτητα με αυξημένη θνητότητα ήταν το υψηλότερο APACHE II σκορ (OR 1,12, 95% CI 1,04-1,20), η ύπαρξη κακοήθειας (OR 4,11, 95% CI 1,18-14,23) και η χορήγηση χαμηλότερης ημερήσιας δόσης ενδοφλέβιας κολιστίνης [OR (ανά MIU) 0,81, 95% CI 0,68-0,96]. Συζήτηση: Το κύριο εύρημα της μελέτης είναι ότι οι ασθενείς με πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα από πολυανθεκτικά Gram-αρνητικά βακτήρια παρουσίασαν συχνότερα κλινική ίαση αν είχαν λάβει θεραπεία με συνδυασμό εισπνεόμενης και ενδοφλέβιας κολιστίνης έναντι ενδοφλέβιας κολιστίνης μόνο.Η χρησιμότητα της προσθήκης εισπνεόμενης κολιστίνης μπορεί να αποδοθεί στην περιορισμένη και καθυστερημένη διείσδυση της ενδοφλέβιας κολιστίνης στο πνευμονικό παρέγχυμα. Αντιθέτως, η εισπνεόμενη κολιστίνη φαίνεται ότι επιτυγχάνει υψηλές συγκεντρώσεις στους πνεύμονες και συνοδεύεται από μικρό σχετικά κίνδυνο νεφροτοξικότητας. Ερωτήματα όμως ακόμα παραμένουν αναφορικά με τον καλύτερο τρόπο χορήγησης των νεφελοποιημένων αντιβιοτικών και τη διείσδυση τους σε περιοχές σοβαρής πνευμονίας. Η θνητότητα των ασθενών με πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα σχετίζεται σε σημαντικό βαθμό με την υποκείμενη κλινική τους κατάσταση, ενώ η αποδοτέα στην λοίμωξη θνητότητα φαίνεται ότι είναι σχετικά μικρή. Για την εύρεση τυχόν διαφοράς στη θνητότητα από την προσθήκη της εισπνεόμενης κολιστίνης απαιτείται ιδιαίτερα μεγάλο μέγεθος δείγματος. Οι περισσότερες από τις σχετικές πειραματικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ωφέλη από την εισπνεόμενη κολιστίνη ως προς την κλινική βελτίωση και τη μικροβιολογική εκρίζωση στην πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα. Υπάρχει όμως αρκετή ετερογένεια μεταξύ των μελετών όσον αφορά τον τρόπο χορήγησης της εισπνεόμενης κολιστίνης και της δοσολογίας της, τα ενδοφλέβια αντιβιοτικά που συγχορηγήθηκαν και το προφίλ ευαισθησίας των παθογόνων μικροοργανισμών. Συμπεράσματα: Η προσθήκη εισπνεόμενης κολιστίνης στην ενδοφλέβια κολιστίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη πιθανότητα ίασης των ασθενών με πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα από πολυανθεκτικά Gram-αρνητικά βακτήρια, χωρίς όμως εμφανές όφελος αναφορικά με την επιβίωση. Τα αποτελέσματα αυτά δικαιολογούν τη διενέργεια τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών για την περαιτέρω μελέτη της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της θεραπείας με εισπνεόμενη κολιστίνη.