Mελέτη των αυξολογικών και ψυχολογικών χαρακτηριστικών παιδιών με πρώιμη αδρεναρχή και η επίδραση του στρες στην εμφάνιση της αδρεναρχής

Abstract

Introduction Excess of adrenal androgens before puberty is responsible for the appearance of pubic hair before age 8 yr in girls and 9 yr in boys, which is defined as premature adrenarche (PA). Axillary hair, apocrine odor and acne may also be present. The plasma concentrations of adrenal androgens, and mainly DHEAS, are increased for age. Children with PA have an above average body height and weight as well as advanced bone maturation. However, the growth pattern from birth until diagnosis is not well documented. The earlier androgen excess also seems to predispose to metabolic syndrome. Concerns over anxiety and depressive symptoms in children with PA have been recently raised. However, to date, most relevant studies are on a small number of girls. We aimed to examine any differences in the growth pattern and the age at adiposity rebound (AR) between children with PA and their healthy peers (controls) and whether the growth parameters differed between obese and non-obese PA children, as well as between non-obese PA children and controls. We also aimed to examine the psychological profiles of girls and boys with PA at the time of diagnosis and possible dysregulation of the HPA axis in PA children. Subjects and Methods In this cross-sectional study of 82 prepubertal PA children and 63 controls, the main outcome measures were height and body mass index (BMI) Standard Deviation Score (SDS) progression, from birth to presentation at the clinic, baseline biochemical and hormonal evaluation, bone age determination and age at AR. Symptoms of anxiety and depression were assessed by child self-report (Spence Children’s Anxiety Scale and Depression self-rating scale for Children) and parent-report (Child Behaviour Checklist) tests validated for the Greek population. Probable Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) axis dysregulation was assessed by measuring salivary cortisol concentrations which were determined in the morning (7 am) and in the evening (8 pm) of the same day. Results PA children were significantly taller and more adipose than controls from the first years of life. 33% of PA children presented the growth pattern of constitutional advancement of growth (CAG), i.e. early growth acceleration, vs. 19% of controls (p=0.045). PA children had an earlier AR compared to controls; mean age at AR in PA girls was 3.73 (1.03) years vs. 4.93 (1.36) years for control girls (p=0.001) and in PA boys was 3.45 (0.73) vs. 5.10 (1.50) years in control boys (p=0.048). Both obese and non-obese PA girls were taller and had earlier age at AR compared to non-obese controls. Girls with PA scored significantly higher on anxiety (p=0.016) and depression (p=0.039) scales than controls. No group differences were noted for parent reports and children’s salivary cortisol concentrations. Boys with PA did not demonstrate significant differences in any of the aforementioned parameters.Conclusions Early AR and CAG may be triggering factors for adrenal androgen production and PA. Our findings suggest that girls with PA may be at higher risk for symptoms of anxiety and depression. HPA axis dysregulation in this population was not documented.

Εισαγωγή. Στα προεφηβικά παιδιά η ήπια επινεφριδιακής προέλευσης υπερανδρογοναιμία εμφανίζεται κλινικά ως πρώιμη αδρεναρχή (ΠΑ), η οποία ορίζεται ως η εμφάνιση σημείων υπερανδρογοναιμίας πριν από την ηλικία των 8 χρόνων στα κορίτσια και πριν από την ηλικία των 9 στα αγόρια. Τα σημεία υπερανδρογοναιμίας περιλαμβάνουν τρίχωση εφηβαίου ή και μασχάλης, εμφάνιση εφηβικής οσμής ιδρώτα, σμηγματόρροια και ακμή. Βιοχημικά χαρακτηρίζεται από αυξημένες συγκεντρώσεις επινεφριδιακών ανδρογόνων, κυρίως της DHEAS. Μέχρι πριν μερικά χρόνια η ΠΑ θεωρούνταν μια καλοήθης κατάσταση αλλά νεότερα βιβλιογραφικά δεδομένα υπογραμμίζουν ότι η ενωρίτερη περίσσεια ανδρογόνων, επιπλέον της επιτάχυνσης του ρυθμού της αύξησης, της σωματικής ανάπτυξης και της σκελετικής ωρίμανσης, φαίνεται ότι αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη μεταβολικού συνδρόμου. Παράλληλα, δημοσιευμένες μελέτες αναφέρουν συμπτώματα άγχους και κατάθλιψης σε κορίτσια που παρουσιάζουν ΠΑ. O στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να εξεταστούν τυχόν διαφορές στο μοντέλο της αύξησης και την ηλικία της εκ νέου αύξησης του λιπώδους ιστού (adiposity rebound, AR) μεταξύ των παιδιών με ΠΑ και των υγιών συνομηλίκων τους (μάρτυρες) και αν οι παράμετροι της αύξησης διέφεραν μεταξύ των παχυσάρκων και των μη παχυσάρκων παιδιών με ΠΑ, καθώς και μεταξύ των παιδιών με ΠΑ και των μαρτύρων. Παράλληλα αντικείμενο της μελέτης ήταν η σύγκριση των ψυχολογικών χαρακτηριστικών των παιδιών με ΠΑ κατά το χρόνο διάγνωσης με αυτά των μαρτύρων και διερεύνηση πιθανής διαταραχής του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια (ΥΥΕ) στα παιδιά με ΠΑ. Υλικό-Μέθοδοι Σχεδιάστηκε μια περιγραφική μελέτη (cross sectional) με τη συμμετοχή 82 παιδιών με ΠΑ και 63 υγιών παιδιών της ίδιας ηλικίας, τα οποία αποτέλεσαν τους μάρτυρες. Σε κάθε παιδί που συμμετείχε στη μελέτη έγινε ενδελεχής κλινική εξέταση και λήφθηκαν λεπτομερή στοιχεία από το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό. Ο εργαστηριακός έλεγχος (γλυκόζη, ινσουλίνη, λιπίδια, IGF-1, ανδρογόνα) πραγματοποιήθηκε σε όλα τα παιδιά με ΠΑ καθώς και εκτίμηση της οστικής ηλικίας σύμφωνα με τα πρότυπα του άτλαντα Greulich and Pyle. Καταγράφτηκαν η πορεία του ύψους και του BMI από τη γέννηση ως τη διάγνωση της ΠΑ από τα ατομικά βιβλιάρια υγείας του παιδιού και προσδιορίστηκε η ηλικία της εκ νέου αύξησης του λιπώδους ιστού. Το ψυχολογικό προφίλ εκτιμήθηκε με ψυχολογικά εργαλεία αυτοαναφοράς (Spence Children’s Anxiety Scale και Depression self-rating scale for Children) και ερωτηματολόγιο που συμπλήρωσαν οι γονείς (Child Behaviour Checklist), σταθμισμένα για τον ελληνικό πληθυσμό. Η αξιολόγηση της δραστηριότητας του άξονα ΥΥΕ έγινε με μέτρηση κορτιζόλης σάλιου, πρωί (αμέσως μετά την αφύπνιση) και βράδυ της ίδιας ημέρας, και στις 2 ομάδες. Αποτελέσματα Τα παιδιά με ΠΑ ήταν σημαντικά ψηλότερα και παρουσίαζαν μεγαλύτερο σωματικό βάρος από τα πρώτα χρόνια της ζωής. Ποσοστό 33% των παιδιών με ΠΑ παρουσίασαν το μοντέλο ιδιοσυστασιακής επιτάχυνσης της αύξησης (CAG), σε σύγκριση με 19% των μαρτύρων (p=0,045). Τα παιδιά με ΠΑ εμφάνισαν σε μικρότερη ηλικία από τους μάρτυρες την εκ νέου αύξηση του λιπώδους ιστού (AR). Η μέση ηλικία AR στα κορίτσια με ΠΑ ήταν 3,73 (1,03) έτη έναντι 4,93 (1,36) έτη στα κορίτσια από την ομάδα των μαρτύρων (p=0,001) και στα αγόρια ήταν αντίστοιχα 3,45 (0,73) σε αυτά με ΠΑ έναντι 5,10 (1,50) έτη στους μάρτυρες (p=0,048). Τόσο τα παχύσαρκα όσο και τα μη παχύσαρκα κορίτσια με ΠΑ ήταν ψηλότερα και παρουσίασαν AR σε μικρότερη ηλικία σε σύγκριση με τους μη παχύσαρκους μάρτυρες. Η οστική ηλικία στη συντριπτική πλειονότητα των παιδιών με ΠΑ προηγούνταν της χρονολογικής. Κατά τη διάγνωση της ΠΑ κορίτσια η μέση διαφορά οστικής από χρονολογική ηλικία βρέθηκε 1,12 (0,91) και στα αγόρια 1,34 (0,76) έτη. Στα παιδιά με ΠΑ κατά τη διάγνωση δεν βρέθηκε διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας, υπερινσουλιναιμία ή δυσλιπιδαιμία. Οι τιμές του IGF-1 βρέθηκαν υψηλότερες του μέσου όρου και στα δύο φύλα. Παρατηρήθηκε αυξημένη τιμή της DHEAS, 101,8 (52,8) μg/dl για τα κορίτσια και 152,5 (77,2) μg/dl για τα αγόρια, με φυσιολογικές τιμές των υπολοίπων ανδρογόνων. Στα παιδιά με ΠΑ συνολικά δε διαπιστώθηκε κλινικά σημαντική ψυχοπαθολογία μια και παρουσίασαν σκορ εντός φυσιολογικών ορίων στις ψυχομετρικές δοκιμασίες. Ωστόσο, στα κορίτσια με ΠΑ διαπιστώθηκε στατιστικά υψηλότερο σκορ στο στρες (p=0,016) και την κατάθλιψη (p=0,039) σε σχέση με τα σκορ των μαρτύρων. Αντίθετα, στη δοκιμασία Achenbach (CBCL) που συμπληρώθηκε από τους γονείς δεν βρέθηκε διαφορά μεταξύ των δυο ομάδων. Μέτρηση κορτιζόλης σάλιου πραγματοποιήθηκε σε 58 παιδιά με ΠΑ και 32 μάρτυρες. Η μέση τιμή των πρωινών συγκεντρώσεων κορτιζόλης ήταν εντός φυσιολογικών ορίων και δεν διέφερε μεταξύ των δυο ομάδων. Οι βραδινές τιμές ήταν κάτω από το όριο ανίχνευσης της μεθόδου (<1,5 nmol/lt) τόσο στα παιδιά με ΠΑ όσο και στους μάρτυρες. Συμπεράσματα Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης δείχνουν ότι η νωρίτερη εμφάνιση AR και η ιδιοσυστασιακή επιτάχυνση της αύξησης μπορεί να αποτελούν παράγοντες ενεργοποίησης της επινεφριδιακής παραγωγής ανδρογόνων και της εμφάνισης ΠΑ. Επίσης τα κορίτσια με ΠΑ εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν συμπτωματολογία άγχους και κατάθλιψης σε σχέση με τους συνομηλίκους τους. Τα ευρήματα της μελέτης επιβεβαιώνουν την ανάγκη για εξατομικευμένη προσέγγιση και συστηματική παρακολούθηση των παιδιών με ΠΑ. Μεγαλύτερες προοπτικές μελέτες απαιτούνται για να καθοριστεί η σχέση της ΠΑ με το στρες και να μελετηθεί ο σχετικός μεταβολικός κίνδυνος.