Μελέτη μεταβλητών για τη μετεγχειρητική παρακολούθηση, πρόγνωση, σχεδιασμό και ανταπόκριση στη θεραπευτική αγωγή ασθενών με μελάνωμα

Abstract

Research aimS100 protein is the best studied and widely accepted tumor marker for melanoma. The importance or S100B as a tumor marker for malignant melanoma is focused that it can be used to serve several purposes and mainly to appreciate the extent of the disease, to evaluate the treatment response, prognosis, to detect metastasis and follow up. The main purpose of this study was to assess the biological ‘behavior’ of the variables S100B (mainly) and LDH, so that they can be used as tumor markers for melanoma and to investigate potential correlations of S100B protein with characteristics and features of primary melanoma.Patents and MethodsFrom 2012 to 2015, 107 melanoma patients (54 males and 53 females) were diagnosed with excisional biopsy included in this study. The patients underwent wide local excision and sentinel lymph node biopsy (SLNB). SLNB positive patients underwent lymph node dissection of the corresponding lymph node basin. 39 patients were in stage I, 33 in stage II, 26 in stage III, and 9 in stage IV. With regards the staged III patients, 11 were N1, 6 were N2, and 9 were N3. 5 patients were diagnosed with multiple primary melanomas. The NCCN high risk features for melanoma such as ulceration, lymphovascular invasion and ulceration, were documented. Patients’ survival for each stage was documented. Serial measurements of serum S100B concentrations and LDH were performed perioperatively and during follow up. Statistical analysis was performed to evaluate the S100B levels for each stage and its correlations with the above characteristics, as well as to assess the reliability of S100B protein as a melanoma tumor marker for the treatment response, follow up, prognosis and survival. Potential correlation of S100B with LDH was also investigated.ResultsMelanoma patients in stage I and II had usually normal levels of serum S100B concentrations. Staged III patients had usually increased S100B values above the upper normal limit. Staged IV patients had very high S100B values above the upper normal limit (0.11μg/l), and well above the previous other stages. Patients who were previously in stage III and had increased S100B values, are at increased risk to progress in stage IV. With disease progression to stage IV the above patients developed significant higher S100B values. S100B levels are correlated with the lymph node status of staged III patients. In our study S100B values were significant higher in stages N3 and N2 compared to N1, whereas no statistical significant difference was documented among N3 and N2 patients. With regards the correlation of S100B protein with the NCCN high risk features, there was positive correlation of S100B with the number of mitoses, and it was strong only for stage IV. In patients with multiple melanomas, S100B values are not ‘cumulative’, but are based and reflect the stage of the disease, which is determined by the melanoma with the most advanced stage. Overall survival was significant lower for patients in stage IV compared to the other stages, whereas S100B >0.5 μg/l serum values, almost fivefold above the upper normal limit, were correlated with stage IV, low survival, and increased death rate. LDH is important for patients in stage IV, but there is no statistical significant correlation between the two variables S100B and LDH.ConclusionsS100B protein concentrations in the peripheral blood reflect the tumour load and the disease, are considered as reliable tumour marker for the treatment response, follow up, prognosis, presence of metastasis and survival, and therefore they should be included in the laboratory blood tests of melanoma patients during follow up. Increased S100B values are correlated with worse prognosis and low survival. S100B levels are correlated with the disease stage and are very high in stage IV. Patients in stage III with increased S100B values are at increased risk to progress in stage IV. For this group of patients the oncologists should re-design or modify their complementary treatment. The S100B is a prognostic marker independent to LDH for all melanoma stages.The measurement of S100B serum concentrations is considered a powerful, useful and reliable tool that offers significant findings for the assessment and management of melanoma patients. The S100B measurement is a simple and safe test with low cost and when is used with other diagnostic modalities, it increases the diagnostic accuracy and serves the better management of melanoma patients.

Σκοπός της έρευναςΗ πρωτεΐνη S100 είναι ο καλύτερα μελετημένος και ευρέως αποδεκτός ογκολογικός δείκτης μελανώματος. Η σπουδαιότητα της πρωτεΐνης S100B ως δείκτης για το κακόηθες μελάνωμα εστιάζεται στο ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί, εξυπηρετώντας πολλούς σκοπούς και κυρίως για την εκτίμηση της έκτασης της νόσου, την εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία, την πρόγνωση, την ανίχνευση μεταστάσεων και την παρακολούθηση στα πλαίσια του τακτικού ελέγχου (follow-up). Ο κύριος σκοπός της έρευνας είναι η αξιολόγηση της βιολογικής ‘συμπεριφοράς’ των μεταβλητών S100B – ιδιαίτερα - και LDH, ώστε να μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως ογκολογικοί δείκτες μελανώματος και να ερευνήσει πιθανές συσχετίσεις της πρωτεΐνης S100Β με παράγοντες και χαρακτηριστικά του πρωτοπαθούς όγκου του μελανώματος.Υλικό και ΜέθοδοςΑπό το 2012 έως και το 2015, 107 ασθενείς με μελάνωμα (54 άνδρες και 53 γυναίκες), διαγνωσμένο με αφαιρετική βιοψία, περιελήφθησαν στην έρευνα. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ευρεία εκτομή της πρωτοπαθούς εστίας και βιοψία του λεμφαδένα φρουρού (Setninel Lymph Node Biopsy SLNB). Στα περιστατικά που η SLNB ήταν ‘θετική’ για μελάνωμα, οι ασθενείς αυτοί υποβλήθηκαν σε λεμφαδενικό καθαρισμό του αντίστοιχου λεμφαδενικού σταθμού. 39 ασθενείς ήταν στο στάδιο Ι, 33 στο στάδιο ΙΙ, 26 στο στάδιο ΙΙΙ και 9 στο στάδιο ΙV. Από τους ασθενείς του σταδίου ΙΙΙ, οι 11 ήταν Ν1, οι 6 ήταν Ν2 και 9 ήταν Ν3. 5 ασθενείς είχαν πολλαπλά πρωτοπαθή μελανώματα. Καταγράφηκαν τα χαρακτηριστικά αυξημένου κινδύνου (NCCN ‘high risk features’) που είναι η εξέλκωση, η λεμφαγγειακή διήθηση και ο αριθμός μιτώσεων. Η επιβίωση των ασθενών ανά στάδιο καταγράφηκε. Στους ασθενείς πραγματοποιήθηκαν μετρήσεις της συγκέντρωσης στον ορό της πρωτεΐνης S100B και της γαλακτικής δεϋδρογενάσης (LDH) περιεγχειρητικά και κατά την τακτική παρακολούθηση. Πραγματοποιήθηκε στατιστική ανάλυση για τη διερεύνηση επιπέδων της πρωτεΐνης S100B ανά στάδιο, της συσχέτισής της με τις ανωτέρω παραμέτρους, καθώς και για να εκτιμηθεί η αξιοπιστία της πρωτεΐνης S100Β ως ογκολογικού δείκτη μελανώματος για την ανταπόκριση στη θεραπεία, την παρακολούθηση, την πρόγνωση και την επιβίωση. Ερευνήθηκε πιθανή συσχέτιση της S100B με την LDH.ΑποτελέσματαΓια τους ασθενείς με μελάνωμα σταδίου Ι και ΙΙ οι συγκεντρώσεις στον ορό της S100B ήταν συνήθως εντός των 'φυσιολογικών' ορίων. Στο στάδιο ΙIΙ ήταν συνήθως ανεβασμένες και ανωτέρω των 'φυσιολογικών' ορίων. Στο στάδιο IV ήταν πολύ ανεβασμένες και πάνω από το όριο (>0.11μg/l), αλλά και σε σχέση με όλα τα άλλα προηγούμενα στάδια. Ασθενείς που ανήκαν προηγουμένως στο στάδιο ΙΙΙ και είχαν ήδη αυξημένες τιμές S100Β, έχουν αυξημένο κίνδυνο να εξελιχθούν σε στάδιο IV. Με την εξέλιξη και επέκταση της νόσου στο στάδιο IV, εμφάνισαν και σημαντικά μεγαλύτερες τιμές S100Β. Τα επίπεδα της S100B σχετίζονται με το λεμφαδενικό στάτους (Ν status) των ασθενών σταδίου ΙΙΙ. Οι τιμές της S100B στην έρευνα ήταν σημαντικά μεγαλύτερες για τα στάδια Ν3 και Ν2 συγκριτικά με το στάδιο Ν1, ενώ δεν καταγράφηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στα στάδια Ν3 και Ν2. Όσον αφορά τη συσχέτιση της S100B με τα ‘high risk features’ της NCCN, η πρωτεΐνη S100B παρουσίασε θετική συσχέτιση με τον αριθμό των μιτώσεων, αλλά ήταν πολύ ισχυρή μόνο για το στάδιο IV. Όταν υπάρχουν πολλά πρωτοπαθή μελανώματα στον ίδιο ασθενή, οι τιμές της S100Β δεν είναι ‘αθροιστικές’, αλλά διαμορφώνονται και αντανακλούν το στάδιο της νόσου το οποίο καθορίζεται από το πρωτοπαθές μελάνωμα με το πιο προχωρημένο στάδιο μεταξύ των μελανωμάτων που εντοπίζονται στον ίδιο ασθενή. Η επιβίωση ήταν σημαντικά χαμηλότερη για τους ασθενείς με στάδιο IV, συγκριτικά με όλα τα άλλα στάδια, ενώ τιμές S100Β ανώτερες ενός ‘αυθαίρετου’ ορίου 0,5μg/l, πέντε φορές του ανώτερου ‘φυσιολογικού’ ορίου (‘cutoff level’ 0.11μg/l), σχετίζονταν με αυξημένο ποσοστό θανάτου. Η LDH έχει αξία για τους ασθενείς σταδίου IV, αλλά δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των δύο μεταβλητών S100B και LDH.ΣυμπεράσματαΟι συγκεντρώσεις στον ορό της πρωτεΐνης S100B αντανακλούν το ‘φορτίο’ του όγκου (tumor load) και της νόσου, αποτελούν ένα αξιόπιστο δείκτη όγκου για την ανταπόκριση στη θεραπεία, την τακτική παρακολούθηση (follow-up), την πρόγνωση, την παρουσία μεταστάσεων και την επιβίωση και θα πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στον εργαστηριακό έλεγχο κατά την τακτική παρακολούθηση ασθενών με μελάνωμα. Αυξημένες τιμές της S100B σχετίζονται με κακή πρόγνωση και χαμηλά ποσοστά επιβίωσης. Τα επίπεδα της S100B σχετίζονται με το στάδιο της νόσου και είναι ιδιαίτερα αυξημένα στο στάδιο IV. Ασθενείς σταδίου ΙΙΙ με αυξημένες τιμές S100Β, έχουν αυξημένο κίνδυνο να εξελιχθούν σε στάδιο IV. Γι αυτήν την κατηγορία των ασθενών οι ογκολόγοι ενδεχομένως θα πρέπει να επανασχεδιάσουν ή να τροποποιήσουν τη συμπληρωματική τους θεραπεία. Ο S100B είναι ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης σε σχέση με την LDH για όλα τα στάδια του μελανώματος.Η μέτρηση της συγκέντρωσης στον ορό της S100B αποτελεί ένα ‘ισχυρό’, ιδιαίτερα χρήσιμο και αξιόπιστο παράγοντα, προσφέροντας πολύτιμα ευρήματα για την εκτίμηση και τη διαχείρηση των ασθενών με μελάνωμα. Η μέτρηση της S100B είναι μια απλή και ασφαλής διαδικασία, συμφέρουσα όσον αφορά το οικονομικό κόστος και σε συνδυασμό με άλλες διαγνωστικές μεθόδους, αυξάνει τη διαγνωστική ακρίβεια για την καλύτερη αντιμετώπιση των μελανοπαθών.