Επιδημιολογική διερεύνηση των non Hodgkin’s λεμφωμάτων της παιδικής ηλικίας στην Ελλάδα

Abstract

From 1970s until the early 1990s an annual increase of 0.8 to 0.9% in the occurrence of childhood non Hodgkin's lymphomas (NHL) and 1% of less frequent Hodgkin's lymphomas (HL) in children 10-14 years was evident in Europe. The Nationwide Registry of Childhood Hematological Malignancies (NARECHEM) provides data of childhood lymphomas incidence in Greece since 1996; however no upward trends have been noted during that period. Part of the reported rise in the incidence of NHL and HL could be attributed to improved diagnostics and cancer registration methods, but changing environmental exposures might also play a role. History of exposure to ultraviolet radiation has been associated in the past with an increased risk of NHL, but recent studies among adults have actually associated it with a reduced risk for NHL. Parallel increase during the 1980s and early 1990s in the incidence and severity of allergic diseases such as asthma was experienced in most developed countries, including Greece. Part of the reported increase was assumed to be due to shared environmental factors and lifestyle changes for both asthma and childhood lymphomas. On the other hand, the increased and early exposure to infectious agents has been reported to protect against childhood asthma, leukemia and lymphomas. The direction of the correlation of allergic diseases with the emergence of lymphomas has been debated in studies among adults, whereas only two previous studies have been published with regards to the association of lymphomas and asthma during childhood.This thesis intended to investigate the correlation of NHL with (1) the exposure to a modifiable risk factor, namely solar radiation and (2) the history of frequent morbid conditions in children such as various forms of allergy, in Greek childhood lymphoma patients. The two respective publications were based on detailed case-control data assembled by NARECHEM while the specificity of the association was contrasted to HL. To maximize the statistical power of NHL correlation with a history of asthma, the combined odds ratio (OR) and 95% confidence intervals (CI) of the Greek and the published French study ESCALE has been estimated.The incidence rate of childhood NHL that is annually updated and shown on narechem.gr website approximates ~ 10 cases per million person-years and is higher than HL (~ 8 cases). Childhood lymphomas incidence does not significantly differ from the average incidence of other populations of the European Union and no significant variation of the time trends were noted during the period under study. The proxy variables of increased exposure to infectious agents (change of residence, and exposure to pets) and the history of infectious mononucleosis appear to correlate with the risk of HL. Unlike HL, a large, significant and dose-inverse association of NHL risk with sunbathing time, used as an index of exposure to sunlight was found. Moreover, a rarer history of allergies or asthma was evident among children with NHL in agreement with the French and the much less powerful Italian study. It is worth noting again that the effects were specific to NHL lymphomas, a fact that minimizes the possibility of systematic error.In conclusion, the published papers of this dissertation despite methodological limitations particularly with respect to exposure assessment and the statistical power of the individual studies, despite nationwide coverage for several years, are an essential contribution to the investigation of the dark etiology of NHL. In particular, a sizeable and reverse specific correlation of solar radiation and NHL risk is noted for the first time in the pediatric population of a country that provides constant exposure of children to sunlight, in accordance with studies among adults, with the population adherence to sun protective behavior being limited during the study period. If this finding is confirmed, in cooperative studies of countries with homogeneous data of solar radiation exposure, per NHL subtype, and further associated to vitamin D levels in order to investigate the underlying pathophysiological mechanisms, this may eventually lead to changes in the recommendations of exposure of young children to sunlight. Less obvious are the findings with regards to allergic history, although it seems that the reverse relationship is again restricted to NHL. Because of the rarity of the disease, conclusive findings on this issue can be drawn only from large multicenter studies combined with laboratory confirmed allergic predisposition by NHL subtype while potential pathophysiological mechanisms should be carefully sought.

Από τη δεκαετία του 1970 μέχρι τις αρχές της δεκαετίας του 1990 παρατηρήθηκε στην Ευρώπη ετήσια αύξηση της τάξεως του 0,8 - 0,9% στην εμφάνιση των παιδικών non Hodgki ’s λεμφωμάτων (NHL) και 1% των λιγότερο συχνών Hodgki ’s λεμφωμάτων (HL) στις ηλικίες 10-14 ετών για την περίοδο 1978-1997. Δεδομένα επίπτωσης για τη χώρα μας υπάρχουν διαθέσιμα από το Πανελλήνιο Αρχείο Παιδικών Αιματολογικών Κακοηθειών (ΝΑRECHEM) από το 1996, τα οποία όμως δεν δείχνουν αυξητικές τάσεις. Μέρος της αναφερόμενης διεθνώς αύξησης στην επίπτωση του NHL και του HL θα μπορούσε να αποδοθεί στη βελτίωση των μεθόδων διάγνωσης και καταγραφής των περιπτώσεων καρκίνου, ενώ οι μεταβαλλόμενες περιβαλλοντικές εκθέσεις μπορούν επίσης να έχουν διαδραματίσει κάποιο ρόλο. Το ιστορικό έκθεσης στην υπεριώδη ακτινοβολία είχε συνδεθεί στο παρελθόν με αυξημένο κίνδυνο για NHL, ενώ πρόσφατες μελέτες σε ενήλικες αναφέρουν ότι συνδέεται με μείωση του κινδύνου για NHL. Παράλληλη αύξηση στην επίπτωση και τη βαρύτητα παρουσίασαν στις περισσότερες ανεπτυγμένες χώρες, συμπεριλαμβανόμενης και της Ελλάδας, κατά τη δεκαετία του 1980 και τις αρχές της δεκαετίας του 1990 αλλεργικές παθήσεις, όπως το άσθμα. Θεωρήθηκε ότι η παρατηρούμενη αύξηση μπορεί να οφείλεται σε κοινούς για το άσθμα και τα παιδικά λεμφώματα περιβαλλοντικούς παράγοντες ή σε αλλαγές στον τρόπο ζωής. Αντίθετα, η αυξημένης έντασης πρώιμη έκθεση σε λοιμώδεις παράγοντες έχει αναφερθεί ότι προστατεύει έναντι του άσθματος, της λευχαιμίας και των λεμφωμάτων της παιδικής ηλικίας. Υπάρχουν διχογνωμίες για τη φορά της συσχέτισης των αλλεργικών νοσημάτων με την εμφάνιση λεμφώματος στους ενήλικες, ενώ ανάμεσα σε παιδιά έχουν δημοσιευθεί μόνον δύο προηγούμενες μελέτες.Η διατριβή αυτή είχε ως σκοπό, στο σταθερό από πλευράς επίπτωσης παιδικών λεμφωμάτων περιβάλλον της Ελλάδας, να διερευνήσει τη συσχέτιση του NHL με (1) την έκθεση σε έναν τροποποιήσιμο παράγοντα κινδύνου, δηλαδή την ηλιακή ακτινοβολία και (2) το ιστορικό συχνών νοσολογικών καταστάσεων στα παιδιά όπως είναι οι διάφορες μορφές αλλεργίας. Οι δυο αυτές δημοσιεύσεις βασίστηκαν στα αναλυτικά δεδομένα της μελέτης τύπου ασθενών μαρτύρων που συγκεντρώνονται στη NARECHEM ενώ για την ειδικότητα των σχέσεων έγινε αντιδιαστολή των αποτελεσμάτων με εκείνα του ΗL. Για να μεγιστοποιηθεί η στατιστική ισχύς της συσχέτισης των ΝΗL με το ιστορικό άσθματος, εκτιμήθηκε ο συνδυαστικός λόγος πιθανοτήτων (OR) και τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) της Ελληνικής μελέτης και της δημοσιευμένης γαλλικής μελέτης ESCALE.Η επίπτωση του NHL της παιδικής ηλικίας, όπως φαίνεται στο Διαδικτυακό τόπο narechem.gr που επικαιροποιείται ετησίως, ανέρχεται στις ~10 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο ανθρωποέτη, είναι υψηλότερη του HL (~8 περιπτώσεις). Δεν φαίνεται να υπάρχουν σημαντικές διαφοροποιήσεις από το μέσο όρο των επιπτώσεων άλλων πληθυσμών της Ευρωπαϊκής Ένωσης, ούτε διαπιστώνεται ουσιαστική διακύμανση των διαχρονικών τάσεων στην περίοδο του ελέγχου. Οι προσεγγιστικές μεταβλητές αυξημένης έκθεσης σε λοιμώδεις παράγοντες (αλλαγή τόπου κατοικίας και έκθεση σε κατοικίδια) καθώς και το ιστορικό λοιμώδους μονοπυρήνωσης φαίνεται ότι σχετίζονται με τον κίνδυνο HL. Αντίθετα με το HL, βρέθηκε μια μεγάλου μεγέθους, στατιστικά σημαντική και δοσοεξαρτώμενη αντίστροφη συσχέτιση του κινδύνου εμφάνισης NHL με τη διάρκεια της ηλιοθεραπείας, που χρησιμοποιήθηκε ως δείκτης έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία. Επιπλέον, διαπιστώθηκε πιο σπάνιο ιστορικό αλλεργιών ή άσθματος στα παιδιά με NHL σε συμφωνία με την Γαλλική και την πολύ μικρότερης ισχύος Ιταλική μελέτη. Αξίζει και πάλι να σημειωθεί ότι τα αποτελέσματα ήταν ειδικά για το NHL τύπο λεμφωμάτων, γεγονός που ελαχιστοποιεί την πιθανότητα συστηματικού σφάλματος.Συμπερασματικά τα δημοσιευμένα άρθρα της διατριβής παρά τους μεθοδολογικούς περιορισμούς αναφορικά κυρίως με την εκτίμηση της έκθεσης και τη στατιστική ισχύ των επιμέρους μελετών παρά την πανελλήνια κάλυψη για σειρά ετών, αποτελούν μια ουσιώδη συμβολή στη διερεύνηση της σκοτεινής αιτιολογίας των ΝΗL. Ειδικότερα, διαπιστώνεται μια ουσιώδους μεγέθους αντίστροφη και ειδική σχέση της ηλιακής ακτινοβολίας με το NHL για αλλεργίας. Οι δυο αυτές δημοσιεύσεις βασίστηκαν στα αναλυτικά δεδομένα της μελέτης τύπου ασθενών μαρτύρων που συγκεντρώνονται στη NARECHEM ενώ για την ειδικότητα των σχέσεων έγινε αντιδιαστολή των αποτελεσμάτων με εκείνα του ΗL. Για να μεγιστοποιηθεί η στατιστική ισχύς της συσχέτισης των ΝΗL με το ιστορικό άσθματος, εκτιμήθηκε ο συνδυαστικός λόγος πιθανοτήτων (OR) και τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) της Ελληνικής μελέτης και της δημοσιευμένης γαλλικής μελέτης ESCALE.Η επίπτωση του NHL της παιδικής ηλικίας, όπως φαίνεται στο Διαδικτυακό τόπο narechem.gr που επικαιροποιείται ετησίως, ανέρχεται στις ~10 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο ανθρωποέτη, είναι υψηλότερη του HL (~8 περιπτώσεις). Δεν φαίνεται να υπάρχουν σημαντικές διαφοροποιήσεις από το μέσο όρο των επιπτώσεων άλλων πληθυσμών της Ευρωπαϊκής Ένωσης, ούτε διαπιστώνεται ουσιαστική διακύμανση των διαχρονικών τάσεων στην περίοδο του ελέγχου. Οι προσεγγιστικές μεταβλητές αυξημένης έκθεσης σε λοιμώδεις παράγοντες (αλλαγή τόπου κατοικίας και έκθεση σε κατοικίδια) καθώς και το ιστορικό λοιμώδους μονοπυρήνωσης φαίνεται ότι σχετίζονται με τον κίνδυνο HL. Αντίθετα με το HL, βρέθηκε μια μεγάλου μεγέθους, στατιστικά σημαντική και δοσοεξαρτώμενη αντίστροφη συσχέτιση του κινδύνου εμφάνισης NHL με τη διάρκεια της ηλιοθεραπείας, που χρησιμοποιήθηκε ως δείκτης έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία. Επιπλέον, διαπιστώθηκε πιο σπάνιο ιστορικό αλλεργιών ή άσθματος στα παιδιά με NHL σε συμφωνία με την Γαλλική και την πολύ μικρότερης ισχύος Ιταλική μελέτη. Αξίζει και πάλι να σημειωθεί ότι τα αποτελέσματα ήταν ειδικά για το NHL τύπο λεμφωμάτων, γεγονός που ελαχιστοποιεί την πιθανότητα συστηματικού σφάλματος.Συμπερασματικά τα δημοσιευμένα άρθρα της διατριβής παρά τους μεθοδολογικούς περιορισμούς αναφορικά κυρίως με την εκτίμηση της έκθεσης και τη στατιστική ισχύ των επιμέρους μελετών παρά την πανελλήνια κάλυψη για σειρά ετών, αποτελούν μια ουσιώδη συμβολή στη διερεύνηση της σκοτεινής αιτιολογίας των ΝΗL. Ειδικότερα, διαπιστώνεται μια ουσιώδους μεγέθους αντίστροφη και ειδική σχέση της ηλιακής ακτινοβολίας με το NHL για πρώτη φορά στον παιδικό πληθυσμό μιας χώρας που παρέχει δυνατότητα συνεχούς έκθεσης των παιδιών στην ηλιακή ακτινοβολία, χωρίς ο πληθυσμός να έχει την περίοδο της μελέτης υιοθετήσει αυστηρούς κανόνες ηλιοπροφύλαξης και σε συμφωνία με τις μελέτες σε ενήλικες. To εύρημα αυτό, αν επιβεβαιωθεί σε συνεργατικές μελέτες χωρών με ομοιογενή δεδομένα έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία, ανά υπότυπο NHL και συσχετιστεί με τα επίπεδα της βιταμίνης προκειμένου να διερευνηθούν οι υποκείμενοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί, πιθανόν τελικά να οδηγήσει σε τροποποίηση των συστάσεων για έκθεση των νεαρών ηλικιών στο ηλιακό φως. Λιγότερο προφανή είναι τα ευρήματα σχετικά με το ιστορικό αλλεργίας, έστω και αν φαίνεται ότι η αντίστροφη σχέση είναι και πάλι ειδική για το NHL. Λόγω της σπανιότητας του νοσήματος, καταληκτικά συμπεράσματα στο θέμα αυτό μπορούν να εξαχθούν μόνον από μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες σε συνδυασμό με εργαστηριακά επιβεβαιωμένη αλλεργική προδιάθεση ανά υπότυπο NHL ενώ θα πρέπει να αναζητηθούν προσεκτικά ενδεχόμενοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί.