Η μελέτη του ρόλου των προγεννητικών παραγόντων στην εμφάνιση καλοήθων και κακοήθων παθήσεων του κεντρικού νευρικού συστήμματος (ΚΝΣ) στα παιδιά

Abstract

OBJECTIVE: The purpose of the study is to highlight the role of perinatal risk factors in the occurrence of benign and malignant diseases of the CNS in children. Prenatal or perinatal risk factors are called the factors affecting the development of the human fetus during pregnancy, from fertilization (preconception phase/conception) to birth. These factors include parents’ age, personal and family history, parental living conditions, parental social behavior, parental occupational exposure; assisted reproduction treatments and maternal exposure to medical drugs during pregnancy, diseases or pathologies that could possibly determine the health of the fetus.MATERIAL AND METHOD: A case - control study was conducted, at Children's Hospital "Agia Sophia" in Athens from 2007 - 2012 to patients who were treated surgically for a benign or malignant disease of CNS. Based on the frequency of prenatal factors in the general population of healthy children, 100 parents of patients who were treated surgically for a benign or malignant disease of CNS and parents twice the number of controls (by category of disease) were interviewed. For the purposes of the study, patients were divided into four groups: tumors, dysraphism / hydrocephalus, craniosynostosis and other congenital defects. Means, standard deviations, medians and interquartile ranges were used to describe the quantitative variables. Absolute (N) and relative (%) frequencies used for the description of qualitative variables. For the comparison of ratios Pearson's x2 test or Fisher's exact test, where used. For the comparison of quantitative variables between two groups Student's t-test was used. Moreover, in order to find independent factors associated with existence of such lesions, logistic regression analysis was conducted using the sequential process of integration / removal and odd ratios with their 95% confidence intervals (95% CI) emerged. Significance levels are bilaterally and statistical significance was set at 0.05.RESULTS: Regarding the type of conception (natural or assisted) in the univariate analysis, the OR for developing brain tumors, craniosynostosis and dysraphism / hydrocephalus is 3.2, 3.7 and 4.8 respectively, for children born after IVF fertilization compared to controls. By multivariate logistic regression, having tumor existence as dependent variable, the altitude of residence during pregnancy, the paternal use or contact with industrial solvents or other substances before pregnancy and the region of residence during pregnancy were found to be independently associated with existence of brain tumors in childhood. As regards the existence of dysraphism / hydrocephalus, it was found that the paternal use or contact with industrial solvents or other substances before pregnancy, the maternal exposure to drugs during pregnancy and the intrauterine intracerebral - intraventricular hemorrhage associated independently with such lesions. Furthermore, the maternal use of mobile phone during pregnancy, the maternal exposure to drugs during pregnancy, the maternal progesterone (Utrogestan) intake during pregnancy and the positive history of previous child for CNS disorders were found to be independently associated with craniosynostosis. As regards the existence of other congenital defects, it was found that only the paternal use or contact with industrial solvents or other substances before pregnancy are independently associated with the presence of other congenital birth defects. Finally, children with dysraphism / hydrocephalus or craniosynostosis, are more likely to be born by caesarean section compared to controls, while children with dysraphism / hydrocephalus were found more likely to be born prematurely or to occur premature rupture of membranes (PROM) during pregnancy, compared to controls.CONCLUSIONS: In conclusion, this study confirmed and reinforced already known risk factors for benign and malignant diseases of the CNS in children and reviewed the role of assisted reproduction treatments in the appearance of CNS defects in children. In addition, our study lays the foundations for evaluating the paternal occupational exposure (use or contact) to industrial solvents or other substances before pregnancy, the maternal progesterone (Utrogestan) intake and the maternal use of mobile phone during pregnancy as an important risk factor for the appearance of hydrocephalus and craniosynostosis in childhood, respectively. Certainly, due to the small number of patients involved in our study, further investigation is needed.

ΣΚΟΠΟΣ: Σκοπός της μελέτης είναι η ανάδειξη του ρόλου των προγεννητικών παραγόντων κινδύνου στην εμφάνιση καλοήθων και κακοήθων παθήσεων του ΚΝΣ στα παιδιά. Προγεννητικοί ή περιγεννητικοί παράγοντες κινδύνου ονομάζονται οι παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη του ανθρώπινου εμβρύου κατά τη διάρκεια της κύησης, από τη γονιμοποίηση μέχρι τη γέννηση. Στους παράγοντες αυτούς περιλαμβάνονται η ηλικία των γονέων, το ατομικό και οικογενειακό ιστορικό, οι συνθήκες ζωής, οι κοινωνικές συμπεριφορές των γονέων, η γονική επαγγελματική έκθεση, οι θεραπείες υποβοηθούμενης αναπαραγωγής και η μητρική έκθεση κατά την κύηση σε φαρμακευτικά σκευάσματα, νοσήματα ή παθολογικές καταστάσεις που ενδεχομένως μπορεί να καθορίσουν την υγεία του εμβρύου.ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ: Διεξήχθη μελέτη ασθενών-μαρτύρων (case –control study), στο Νοσοκομείο Παίδων "Η Αγία Σοφία" της Αθήνας από το 2007 – 2012. σε ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν χειρουργικά για κάποια καλοήθη ή κακοήθη πάθηση του ΚΝΣ. Με βάση τη συχνότητα των προγεννητικών παραγόντων στο γενικό πληθυσμό των υγιών παιδιών, [αναμενόμενος ΣΚ (σχετικός κίνδυνος) κατ’ ελάχιστο 2,2 και p≤0.05], ελήφθησαν συνεντεύξεις από τους γονείς 100 ασθενών – παιδιών που αντιμετωπίσθηκαν χειρουργικά για κάποια καλοήθη ή κακοήθη πάθηση του ΚΝΣ και από τους γονείς διπλάσιου, ανά κατηγορία παθήσεως, αριθμό μαρτύρων. Για λόγους μελέτης οι παθήσεις των ασθενών ομαδοποιήθηκαν σε όγκου, δυσραφισμούς/υδροκέφαλους, κρανιοσυνοστεώσεις και άλλες συγγενείς ανωμαλίες. Οι μέσες τιμές, οι τυπικές αποκλίσεις, οι διάμεσοι και τα ενδοτεταρτημοριακά εύρη χρησιμοποιήθηκαν για την περιγραφή των ποσοτικών μεταβλητών. Οι απόλυτες (Ν) και οι σχετικές (%) συχνότητες χρησιμοποιήθηκαν για την περιγραφή των ποιοτικών μεταβλητών. Για τη σύγκριση αναλογιών χρησιμοποιήθηκε το Pearson’s χ2 test ή το Fisher's exact test, όπου ήταν απαραίτητο. Για τη σύγκριση ποσοτικών μεταβλητών μεταξύ δυο ομάδων χρησιμοποιήθηκε το Student’s t-test. Επίσης για την εύρεση ανεξάρτητων παραγόντων που σχετίζονται με την ύπαρξη όγκου, δυσραφισμού/υδροκέφαλου, κρανιοσυνοστέωσης και άλλων συγγενών ανωμαλιών, έγινε ανάλυση λογαριθμιστικής παλινδρόμησης με τη διαδικασία διαδοχικής ένταξης/αφαίρεσης και προέκυψαν σχετικοί λόγοι (Odds ratio) με τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης τους (95% ΔΕ). Τα επίπεδα σημαντικότητας είναι αμφίπλευρα και η στατιστική σημαντικότητα τέθηκε στο 0,05.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Σχετικά με το είδος της σύλληψης (φυσιολογική ή υποβοηθούμενη) στην μονοπαραγοντική ανάλυση, το OR για ανάπτυξη καρκίνου του εγκεφάλου, κρανιοσυνοστέωσης και δυσραφισμού/υδροκέφαλου είναι 3,2, 3,7 και 4,8 αντίστοιχα για παιδιά που γεννήθηκαν μετά από εξωσωματική γονιμοποίηση σε σχέση με τους μάρτυρες. Με την πολυπαραγοντική λογαριθμιστική παλινδρόμηση έχοντας σαν εξαρτημένη μεταβλητή την ύπαρξη όγκου, διαπιστώθηκε ότι το υψόμετρο διαμονής κατά την κύηση, η χρήση ή επαφή του πατέρα πριν την κύηση με βιομηχανικούς διαλύτες ή άλλες ουσίες και η περιοχή διαμονής κατά την κύηση βρέθηκαν να σχετίζονται ανεξάρτητα με την ύπαρξη όγκου εγκεφάλου στην παιδική ηλικία. Όσον αφορά την ύπαρξη δυσραφισμού/υδροκέφαλου, διαπιστώθηκε ότι η χρήση ή επαφή του πατέρα πριν την κύηση με βιομηχανικούς διαλύτες ή άλλες ουσίες, η έκθεση μητέρας σε φάρμακα κατά την κύηση και η ύπαρξη επεισοδίου ενδομήτριας ενδοεγκεφαλικής-ενδοκοιλιακής αιμορραγίας σχετίζονται ανεξάρτητα με τις εν λόγω βλάβες. Επίσης, η χρήση κινητού από τη μητέρα κατά την κύηση, η έκθεση της μητέρας σε φάρμακα κατά την κύηση, η χορήγηση προγεστερόνης (Utrogestan) στη μητέρα από το γυναικολόγο κατά τη διάρκεια της κύησης και το ιστορικό προηγούμενου τέκνου με κάποια πάθηση του ΚΝΣ βρέθηκαν να σχετίζονται ανεξάρτητα με την ύπαρξη κρανιοσυνοστέωσης. Όσον αφορά την ύπαρξη άλλων συγγενών ανωμαλιών, διαπιστώθηκε ότι μόνο η χρήση ή επαφή του πατέρα πριν την κύηση με βιομηχανικούς διαλύτες ή άλλες ουσίες βρέθηκε να σχετίζεται ανεξάρτητα με την ύπαρξη άλλων συγγενών ανωμαλιών. Τέλος, τα παιδιά με δυσραφισμό/υδροκέφαλο ή κρανιοσυνοστέωση, έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να γεννηθούν με καισαρική σε σύγκριση με τους μάρτυρες, ενώ τα παιδιά με δυσραφισμό/υδροκέφαλο βρέθηκαν να έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να γεννηθούν πρόωρα ή να συμβεί κατά τη διαδικασία της γέννησης τους πρώιμη ρήξη του αμνιακού σάκου σε σύγκριση με τους μάρτυρες.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Συμπερασματικά, επιβεβαιώνονται και ενισχύονται ήδη γνωστοί παράγοντες κινδύνου για καλοήθεις και κακοήθεις παθήσεις του ΚΝΣ στα παιδιά ενώ επανεξετάζεται ο ρόλος της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής στην εμφάνιση συγγενών ανωμαλιών του ΚΝΣ στα παιδιά. Επίσης, η συγκεκριμένη μελέτη, θέτει τη βάση για την αξιολόγηση της επαγγελματικής έκθεσης του πατέρα (χρήση ή επαφή) σε βιομηχανικούς διαλύτες ή άλλες ουσίες πριν από την εγκυμοσύνη, τη λήψη προγεστερόνης (Utrogestan) και τη χρήση κινητού τηλεφώνου από τη μητέρα κατά την κύηση, ως ένα σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση υδροκεφαλίας και κρανιοσυνοστέωσης στην παιδική ηλικία, αντίστοιχα. Βέβαια, λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών που συμμετέχουν στη μελέτη, κρίνεται αναγκαία η περαιτέρω διερεύνηση.