The contribution of meta-analytical methodology to the investigation of primary central nervous system tumors

Abstract

Primary central nervous system (CNS) tumors are among the top causes of deaths due to cancer in younger age groups and are associated with poor prognosis. However, effective treatments to halt the progression of the disease are missing. Thus, additional research is required to systematically record and compare the burden of primary CNS tumors worldwide, identify etiological risk factors that would enable the development of preventive and therapeutic strategies, and figure out prognostic biomarkers that would allow optimization of the current management approaches. Primary CNS tumors comprise a highly heterogeneous group of diseases with different etiology, pathology, clinical presentation, and prognosis. Many of the efforts to study the epidemiology of CNS tumors are inherently limited by low sample sizes due to the relatively low incidence of the numerous individual CNS tumor subtypes. To increase analytical power and overcome this limitation, new approaches are required, which would entail pooling of data and collaborative research to maximally exploit available data around the globe. In the current thesis we leveraged data in different levels of analyses with the objectives to explore features of descriptive, analytical, and clinical epidemiology of primary CNS tumors. Specifically, we pooled data from a collaborative network of population-based cancer registries in 14 countries in Southern and Eastern Europe (SEE) and the US (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, SEER) to explore the incidence, time trends, mortality, and survival patterns of primary CNS tumors and specific subtypes among children (0-14 years), as well as adolescents and young adults (AYAs). We further analyzed data from a Greek nationwide case-control study of CNS tumors recruiting cases from the Nationwide Registry for Childhood Hematological Malignancies and Solid Tumors (NARECHEM-ST) and performed systematic reviews and meta-analyses to explore associations of perinatal and early risk factors with the risk of primary CNS tumors. Finally, we recorded data from all case reports and case series that have to date been published and performed an individual participant data meta-analysis of all described cases of gliomatosis cerebri, a very rare CNS tumor with a widely infiltrating pattern and very poor prognosis.Within SEE (1990-2014) and SEER registries (1990-2012), diagnoses of 11,438 and 13,573 incident malignant CNS tumors in AYAs were retrieved, respectively. The overall age-adjusted incidence rate of malignant CNS tumors was statistically significantly higher in SEE (28.1/million) compared to SEER (24.7/million). Increasing temporal trends in incidence were documented in 4 SEE registries vs. a rather stable rate in SEER. Mortality rates in SEE (range: 11.8-18.5 deaths/million) were overall higher compared to the overall US population (9.4/million) with rather decreasing trends in both regions. Respectively, survival rates were increasing during a comparable period (2001-2009) in SEE and SEER. Five-year survival was considerably lower in the SEE registries (46%) vs. SEER (67%), a finding consistent across age groups and diagnostic subtypes. Highest 5-year survival was recorded for ependymoma (SEE:76% vs. SEER:92%) and worst for glioblastoma and anaplastic astrocytoma (SEE:28% vs. SEER:37%). Advancing age, male gender and rural residency at diagnosis adversely impacted on outcome in both regions. Childhood pilocytic astrocytomas, comprising the most common CNS tumor in childhood, were also retrieved from SEE registries (N=552) and SEER (N=2,723). The age-adjusted incidence rate of childhood pilocytic astrocytoma during 1990-2012 in SEE was 4.2/million, but much higher in SEER (8.2/million). Increasing trends, more prominent during earlier registration years, were recorded in both regions. Cerebellum comprised the most common location, apart from infants in whom supratentorial locations prevailed. Ten-year survival was 87% in SEE and 96% in SEER. Significant outcome predictors were age<1 year at diagnosis (HR [95%CI]: 3.96, [2.28-6.90]), female gender (HR: 1.38, [1.01-1.88]), residence in SEE (HR: 4.07, [2.95-5.61]) and rural areas (HR: 2.23, [1.53-3.27]), whereas non-cerebellar locations were associated with a 9- to 12-fold increase in risk of death. In the Greek case-control study (203 cases and 406 age-, and sex-matched controls) instrument-assisted delivery was associated with increased (OR: 7.82, [2.18-28.03]), whereas caesarean delivery with decreased (OR: 0.67, [0.45-0.99]) risk of childhood CNS tumors, as compared to spontaneous vaginal delivery. Maternal alcohol consumption during pregnancy (OR: 2.35, [1.45-3.81]) and history of living in a farm (OR: 4.98, [2.40-10.32]) were associated with higher odds of childhood CNS tumors. Conversely, higher birth order was associated with decreased odds (OR for 2nd vs. 1st child: 0.60, [0.40-0.89] and OR for 3rd vs. 1st: 0.34, [0.18-0.63]). Birth weight did not show a significant association with CNS tumors in this sample (OR per 500 g increment: 1.15, [0.92-1.44]). In a systematic review, after screening >5,000 articles, we identified 41 studies, encompassing 53,167 CNS tumor cases, which explored the association between birth anthropometrics and risk of primary CNS tumors. In the meta-analysis, birth weight >4,000 g was associated with increased risk of childhood CNS tumors (OR: 1.14, [1.08-1.20]). The risk was higher for astrocytomas and embryonal tumors. Increased odds for CNS tumors were also noted among large-for-gestational-age children (OR: 1.12, [1.03-1.22]). In a systematic review, we further explored the association between birth seasonality and risk CNS tumors. Eight out of 10 studies in children vs. 4 out of 8 in adults showed some statistically significant associations between birth seasonality and CNS tumors or tumor subtype occurrence, pointing to a clustering of births mostly in fall and winter months, albeit no consistent pattern was identified by histological subtype. To further explore this question, primary incident CNS tumor cases (N=6014) were retrieved from the SEE cancer registries (1983-2015). Children born during winter were at slightly increased risk of CNS tumors overall and specifically of embryonal histology (IRR: 1.13, [1.01-1.27]). The winter peak of embryonal tumors was higher among boys (IRR: 1.24, [1.05-1.46]), and especially in the course of the first five years of life (IRR: 1.33[ 1.03-1.71]). We explored the incidence patterns and survival rates of gliomatosis cerebri in a population-based registration sample from the SEER database (176 cases over the period 1973-2012). The annual age-adjusted incidence rate was estimated to 0.1/million. Gliomatosis cerebri was diagnosed in the entire age spectrum (range 1-98 years), but higher incidence (0.43/million) was noted among the elderly (≥65 years). A slight male preponderance was observed. Median overall survival was 9 months with a 5-year survival rate of 18%. Increasing age, primary tumor location not restricted to the cerebral hemispheres and rural residence at diagnosis were identified as negative prognostic factors. We further performed a systematic literature search for published case reports and case series on patients with histologically confirmed gliomatosis cerebri and extracted clinical, diagnostic, neuroimaging, histopathological, molecular, and survival data on individual patient level. A total of 274 studies were identified, including 1,648 patients (59% males, mean age 43.6 years). Seizures (50%) were the most common presenting symptom followed by headache (36%), cognitive decline (32%), and focal motor deficits (32%). There was bilateral hemisphere involvement in 65%, infratentorial infiltration in 30% and a focal contrast-enhanced mass (type II) in 31% of cases. Magnetic resonance imaging (MRI, extensive hyperintensities in T2/FLAIR sequences) and MR spectroscopy (elevated choline, creatinine, and myoinositol levels; decreased NAA levels) showed highly consistent diagnostic findings. Low-grade and anaplastic astrocytoma were the most prevalent diagnostic categories, but features of any histology (astrocytic, oligodendroglial, oligoastrocytic) and grade (II-IV) were reported. Among molecular aberrations, IDH mutation and MGMT promoter methylation were the most commonly reported. Median overall and progression-free survival were 13 and 10 months, with 5-year rates of 18% and 13%, respectively. Age ≥65 years at diagnosis, high-grade tumor, type II gliomatosis cerebri, more CNS regions involved, focal neurological deficits, cerebellar symptoms, higher burden of presenting symptoms, Karnofsky performance scale score <70, MRI contrast enhancement, symmetric bilateral CNS invasion, and high proliferation index (Ki67 >5) were independent predictors of poor outcome. Conversely, seizure occurrence, IDH mutation, and MGMT promoter methylation, were associated with prolonged survival. Chemotherapy and surgical resection were associated with improved outcome, whereas radiotherapy either as monotherapy or combined with chemotherapy was not superior to chemotherapy alone. Among 182 children with gliomatosis cerebri (0-18 years, 63% males), MGMT promoter methylation, IDH mutations, and codeletion of 1p/19q were less common molecular aberrations, as compared to adult gliomatosis cerebri, whereas age at diagnosis >4 years, extended CNS infiltration, coordination abnormalities, and cognitive decline were predictors of poor outcome in children. Exploring the association between seizure occurrence and improved survival, we found IDH mutations, a favorable prognostic marker, to be associated with a higher seizure occurrence at presentation, in accordance with other gliomas.In conclusion, by exploiting national, European, and international population-based cancer registry data, in-house resources, data from published case-control and cohort studies, as well as individual-level data from case reports and case series, with this thesis we were able to address research questions related to all aspects of the epidemiology of primary CNS tumors. We provided the overview of the incidence and survival of malignant CNS tumors in the age group 15-39 years in Southern Eastern Europe and comparisons with the US, explored the epidemiology of pilocytic astrocytoma, the most common primary CNS tumor in childhood, evaluated the role of a series of perinatal and early-life risk factors in the etiology of childhood and adult primary CNS tumors, and finally documented the diagnostic and prognostic features of gliomatosis cerebri, an extremely rare fatal primary CNS tumor with to-date unknown etiology and features.

Οι πρωτοπαθείς όγκοι του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) ανήκου στις πρώτες αιτίες θανάτου λόγω καρκίνου μεταξύ των μικρότερων ηλικιακών ομάδων. Παρά την εξαιρετικά δυσμενή τους πρόγνωση, δεν υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες που να σταματούν την πρόοδο της νόσου. Επομένως, κρίνεται αναγκαία η συστηματική καταγραφή της επίπτωσής τους παγκοσμίως, η αναγνώριση αιτιολογικών παραγόντων κινδύνου, καθώς επίσης και η αναγνώριση παραγόντων που επηρεάζουν την πρόγνωση και θα βοηθούσαν στην βελτιστοποίηση της χρήσης των υπαρχόντων θεραπευτικών επιλογών. Οι πρωτοπαθείς όγκοι του ΚΝΣ αποτελούν μία ετερογενή ομάδα νεοπλασμάτων με διαφορετική αιτιολογία, ιστοπαθολογία, κλινική εικόνα και πρόγνωση. Οι περισσότερες προσπάθειες για την συστηματική μελέτη της επιδημιολογίας των πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ περιορίζονται εγγενώς από μικρά μεγέθη δείγματος λόγω της σχετικά μικρής επίπτωσης καθενός από τους πολυάριθμους διαφορετικούς ιστοπαθολογικούς υποτύπους. Για να αυξηθεί η στατιστική ισχύς των αναλύσεων και να ξεπεραστεί αυτός ο περιορισμός, απαιτούνται νέες προσεγγίσεις, οι οποίες θα περιλαμβάνουν μετα-αναλυτικές μεθοδολογίες και τη συνεργατική εκμετάλλευση όλων των υπάρχοντων δεδομένων σε παγκόσμιο επίπεδο.Στη παρούσα διατριβή συγκεντρώθηκαν δεδομένα από ποικίλες πηγές με σκοπό σε διαφορετικά επίπεδα αναλύσεων να διερευνηθούν χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την περιγραφική, την αναλυτική και την κλινική επιδημιολογία των πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ. Συγκεκριμένα, μετα-αναλύθηκαν δεδομένα από ένα διεθνές δίκτυο βάσεων καταγραφής νεοπλασμάτων σε 14 χώρες της Νοτιανατολικής Ευρώπης, συμπεριλαμβανομένης της Ελλάδας, καθώς και από το πρόγραμμα SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program) στις ΗΠΑ, με στόχο να υπολογιστούν η επίπτωση, οι διαχρονικές τάσεις, η θνησιμότητα και η επιβίωση των πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ σε διαφορετικές ηλικιακές ομάδες, οι οποίες περιλαμβάνουν τα παιδιά (0-14 ετών) και τους έφηβους και νέους ενήλικες (15-39 ετών). Επιπλέον, αναλύσαμε δεδομένα μίας Ελληνικής μελέτης ασθενών-μαρτύρων η οποία βασίζεται σε παιδιά (0-14 ετών) με όγκους ΚΝΣ που καταγράφονται στο Πανελλήνιο Αρχείο Καταγραφής Παιδιατρικών Αιματολογικών Κακοηθειών και Συμπαγών Όγκών (Nationwide Registry for Childhood Hematological Malignancies and Solid Tumors, NARECHEM-ST) και μετα-αναλύσαμε δεδομένα της διεθνούς δημοσιευμένης βιβλιογραφίας, με σκοπό τη διερεύνηση συσχετίσεων μεταξύ πιθανών παραγόντων κινδύνου της περιγεννητικής περιόδου και της πρώιμης παιδικής ηλικίας και του κινδύνου εμφάνισης όγκων του ΚΝΣ σε παιδιά. Τέλος, κατεγράφησαν δεδομένα από όλες τις περιγραφές περιστατικών και τις σειρές ασθενών με εγκεφαλική γλοιωμάτωση, ενός σπανιότατου όγκου του ΚΝΣ με δυσμενέστατη πρόγνωση, που έχουν δημοσιευθεί στη βιοϊατρική βιβλιογραφία και πραγματοποιήθηκαν μετα-αναλύσεις σε επίπεδο ατομικών δεδομένων.Στις βάσεις καταγραφής των χωρών της Νοτιοανατολικής Ευρώπης (1990-2014) και στην βάση δεδομένων της SEER (1990-2012), εντοπίστηκαν 11 438 και 13 573 περιπτώσεις πρωτοπαθών κακοήθων όγκων του ΚΝΣ, αντίστοιχα, στην ηλικιακή ομάδα των εφήβων και ενηλίκων. Η συνολική σταθμισμένη κατά ηλικία ετήσια επίπτωση των κακοήθων πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερη στη Νοτιοανατολική Ευρώπη (28,1/εκατομμύριο), σε σύγκριση με την βάση του SEER στις ΗΠΑ (24,7/εκατομμύριο). Αυξανόμενες διαχρονικές τάσεις στην επίπτωση εντοπίστηκαν σε 4 βάσεις καταγραφής στη Νοτιοανατολική Ευρώπη, έναντι μίας σχετικά σταθερής επίπτωσης στη βάση του SEER. Οι δείκτες θνησιμότητας λόγω όγκων του ΚΝΣ ήταν επίσης υψηλότεροι στη Νοτιοανατολική Ευρώπη (εύρος: 11,8-18,5 θάνατοι/εκατομμύριο), συγκριτικά με τις ΗΠΑ (9,4/εκατομμύριο) με σχετικά πρωτικές τάσεις και στις δύο περιοχές. Αντιστοίχως, η επιβίωση έδειξε αυξανόμενες τάσεις κατά το διάστημα 2001-2009 τόσο στις βάσεις καταγραφής της Νοτιοανατολικής Ευρώπης, όσο και στη βάση SEER. Η 5-ετής επιβίωση ήταν εμφανώς χαμηλότερη στις βάσεις της Νοτιοανατολικής Ευρώπης (46%, έναντι 67% στη SEER), ένα έυρημα σταθερό ανεξάρτητα από την εξεταζόμενη ηλικιακή υπο-ομάδα ή τους ιστοπαθολογικούς υποτύπους. Η υψηλότερη 5-ετής επιβίωση κατεγράφη για το επενδύμωμα (76% στη Νοτιοανατολική Ευρώπη και 92% στη SEER) και η χειρότερη για το γλοιοβλάστωμα και το αναπλαστικό αστροκύτωμα (28% στη Νοτιοανατολική Ευρώπη και 37% στη SEER). Η αυξανόμενη ηλικία, το ανδρικό φύλο και η διαμονή σε αγροτικές περιοχές κατά τη διάγνωση συσχετίστηκαν με δυσμενή έκβαση και στις δύο περιοχές. Στοιχεία για τα πιλοκυτταρικά αστροκυτώματα της παιδικής ηλικίας, τα οποία αποτελούν τον πιο κοινό όγκο του ΚΝΣ στα παιδιά, εξήχθησαν επίσης από τα αρχεία καταγραφής των χωρών της Νοτιοανατολικής Ευρώπης (N=552) και τη SEER (N=2 723). Η σταθμισμένη κατά ηλικία επίπτωση των παιδικών πιλοκυτταρικών αστροκυττωμάτων κατά την περίοδο 1990-2012 υπολογίστηκε σε 4,2 νέες περιτώσεις/εκατομμύριο στη Νοτιοανατολική Ευρώπη, αλλά πολύ υψηλότερη στην περιοχή καταγραφής της SEER (8,2/εκατομμύριο). Αυξανόμενες τάσεις, εμφανέστερες κατά τα πρώτα έτη καταγραφής, παρατηρήθηκαν και στις δύο περιοχές. Η παρεγκεφαλίδα αποτελούσε την συνηθέστερη περιοχή εντόπισης των πιλοκυτταρικών αστροκυττωμάτων, εκτός από τα βρέφη (<1 έτους) όπου επικρατούσαν οι υπερσκηνιδιακές εντοπίσεις. Η 10-ετής επιβίωση ήταν 87% στη Νοτιοανατολική Ευρώπη και 96% στην βάση του SEER. Οι σημαντικότεροι αρνητικοί προγνωστικοί παράγοντες ήταν η ηλικία <1 έτους στη διάγνωση (HR: 95% CI: 3.96, [2,28-6,90]), το θήλυ φύλο (HR: 1,38, [1,01-1,88]) και η διαμονή σε αγροτικές περιοχές (HR: 2,23, [1,53-3,27]), ενώ οι μη παρεγκεφαλιδικές εντοπίσεις συσχετίστηκαν με 9 έως 12 φορές αυξημένο κίνδυνο θανάτου.Στην ελληνική μελέτη ασθενών-μαρτύρων (203 περιπτώσεις παιδιατρικών πρωτοπαθών όγκων ΚΝΣ και 406 μάρτυρες σταθμισμένοι κατά ηλικία και φύλο), ο υποβοηθούμενος με εμβρυουλκία τοκετός συσχετίστηκε με αυξημένο (OR: 7,82, [2,18-28,03]), ενώ η καισαρική τομή με μειωμένο (OR: 0,67 , [0,45-0,99]) κινδύνο για όγκους ΚΝΣ παιδικής ηλικίας, σε σύγκριση με τον φυσιολογικό αυθόρμητο κολπικό τοκετό. Η μητρική κατανάλωση κατανάλωση αλκοόλ κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (OR: 2,35, [1,45-3,81]) και το ιστορικό διαβίωσης σε φάρμα (OR: 4,98, [2,40-10,32]) συσχετίστηκαν με υψηλότερες πιθανότητες εμφάνισης παιδικών όγκων του ΚΝΣ. Αντίθετα, η αυξανόμενη σειρά γέννησης του παιδιού συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο (OR για το 2ο έναντι του 1ου παιδιού: 0,60, [0,40-0,89] και OR για 3ο έναντι 1ου: 0,34, [0,18-0,63]). Το βάρος κατά τη γέννηση δεν έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τους όγκους του ΚΝΣ σε αυτό το δείγμα (OR ανά 500 g: 1,15, [0,92-1,44]). Σε συστηματική ανασκόπηση, κατά την οποία πραγματοποιήθηκε διαλογή> 5 000 άρθρων, εντοπίσαμε 41 μελέτες (Ν=53 167 περιπτώσεις όγκων του ΚΝΣ), οι οποίες διερευνούσαν τη συσχέτιση μεταξύ ανθρωπομετρικών μετρήσεων κατά τη γέννηση και κινδύνου πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ. Στην μετα-ανάλυση, το βάρος γέννησης> 4 000 γρ. συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο παιδικών όγκων του ΚΝΣ (OR: 1,14, [1,08-1,20]). Ο κίνδυνος ήταν υψηλότερος για τα αστροκυττώματα και τους εμβρυϊκούς όγκους. Αυξημένος κίνδυνος για όγκους ΚΝΣ παρατηρήθηκε επίσης μεταξύ των παιδιών που γεννήθηκαν με μεγάλο για την ηλικία κύησης βάρος (OR: 1,12, [1,03-1,22]). Ακόμη, σε μια συστηματική ανασκόπηση, διερευνήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ της εποχικότητας των γεννήσεων και του κινδύνου εμφάνισης όγκων του ΚΝΣ. Οκτώ από τις 10 μελέτες σε παιδιά έναντι 4 από τις 8 στους ενήλικες έδειξαν κάποιες στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της εποχικότητας των γεννήσεων και όγκων του ΚΝΣ, δείχνοντας μια συσσώρευση γεννήσεων κυρίως κατά τους φθινοπωρινούς και χειμερινούς μήνες. Για να διερευνήσουμε περαιτέρω αυτό το ερώτημα, δεδομένα από περιστατικά πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ (N=6 014) εξήχθησαν από τα αρχεία καταγραφής νεοπλασμάτων στις βάσεις της Νοτιοανατολικής Ευρώπης (1983-2015). Τα παιδιά που γεννήθηκαν κατά τη διάρκεια του χειμώνα παρουσίασαν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης όγκων του ΚΝΣ, και συγκεκριμένα όγκων εμβρυϊκής προέλευσης (IRR: 1,13, [1,01-1,27]). Το εύρημα αυτό ήταν υσχυρότερο μεταξύ των αγοριών (IRR: 1,24, [1,05-1,46]), και ειδικά για όγκους που διαγιγνώστηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 5 ετών ζωής (IRR: 1,33 [1,03-1,71]).Εξετάστηκαν ακόμη οι δείκτες επίπτωσης και επιβίωσης της εγκεφαλικής γλοιωμάτωσης με βάση τα δεδομένα από την πληθυσμιακή βάση καταγραφής του SEER, που λειτουργεί στις ΗΠΑ (176 περιπτώσεις κατά την περίοδο 1973-2012). Η ετήσια σταθμισμένη κατά ηλικία επίπτωση της εγκεφαλικής γλοιωμάτωσης σε αυτόν τον πληθυσμό υπολογίστηκε σε 0,1 περιπτώσεις/ εκατομμύριο. Η εγκεφαλική γλοιομάτωση εμφανίζονταν σε ολόκληρο το ηλικιακό φάσμα (εύρος 1-98 ετών), αλλά παρατηρήθηκε υψηλότερη επίπτωση (0,43/εκατομμύριο) στους ηλικιωμένους (≥65 ετών). Παρατηρήθηκε μια ελαφρά υπεροχή της επίπτωσης στους άνδρες. Η μέση συνολική επιβίωση ήταν 9 μήνες και η 5-ετής επιβίωση 18%. Η αύξηση της ηλικίας, ο μη περιορισμός του αρχικού όγκου στα εγκεφαλικά ημισφαίρια και η αγροτική κατοικία κατά τη διάγνωση, αναγνωρίστηκαν ως αρνητικοί προγνωστικοί παράγοντες. Διενεργήθηκε επίσης μια συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση για δημοσιευμένες αναφορές περιστατικών και σειρές ασθενών με ιστολογικά επιβεβαιωμένη εγκεφαλική γλοιωμάτωση και πραγματοποιήσαμε εξαγωγή κλινικών, διαγνωστικών, νευροαπεικονιστικών, ιστοπαθολογικών, μοριακών δεδομένων και δεδομένων επιβίωσης σε ατομικό επίπεδο ανά ασθενή. Συνολικά εντοπίστηκαν 274 μελέτες, οι οποίες περιελάμβαναν δεδομένα για 1 648 ασθενείς (59% άνδρες, μέση ηλικία 43,6 ετών). Οι επιληπτικές κρίσεις (50%) ήταν το συνηθέστερα αναφερόμενο σύμπτωμα κατά τη διάγνωση, ακολουθούμενες από την κεφαλαλγία (36%), την έκπτωση νοητικών λειτουργιών (32%) και τα εστιακά κινητικά ελλείμματα (32%). Παρατηρήθηκε αμφοτερόπλευρη συμμετοχή των δύο ημισφαιρίων στο 65%, διήθηση των υποσκηνιδιακών περιοχών στο 30% και η παρουσία εστιακής μάζας που προσλαμβάνει σκιαγραφικό στη μαγνητική τομογραφία (MRI, τύπος II) στο 31% των περιπτώσεων. Η απεικόνιση με MRI (εκτεταμένες αλλιοώσεις σήματος αυξημένης έντασης σε αλληλουχίες T2/FLAIR) και η μαγνητική φασματοσκοπία (αυξημένα επίπεδα χολίνης, κρεατινίνης και μυοϊνοσιτόλης, μειωμένα επίπεδα Ν-ακετυλασπαρτικού οξέος) έδειξαν εξαιρετικά σταθερά διαγνωστικά ευρήματα. Τα χαμηλού βαθμού και αναπλαστικά αστροκυττώματα ήταν οι πλέον διαδεδομένοι διαγνωστικοί υπότυποι, αλλά αναφέρθηκαν χαρακτηριστικά οποιασδήποτε ιστολογίας (αστροκυτταρική, ολιγοδενδρογλοιακή, ολιγοαστροκυτταρική) και βαθμού (ΙΙ-IV). Μεταξύ των μοριακών αλλοιώσεων, η μετάλλαξη του IDH και η μεθυλίωση του υποκινητική του MGMT ήταν οι συχνότερα αναφερθείσες. Η μέση συνολική επιβίωση και η ελεύθερη πρόοδου νόσου επιβίωση ήταν 13 και 10 μήνες, αντίστοιχα. Η 5-ετής συνολική και ελεύθερη πρόοδου νόσου επιβίωση υπολογίστηκαν σε 18% και 13%, αντίστοιχα. Ηλικία ≥65 ετών στη διάγνωση, όγκος υψηλού βαθμού κακοήθειας, τύπου II εγκεφαλική γλοιωμάτωση, μεγαλύτερο εύρος συμπτωμάτων κατά τη διάγνωση, εστιακά νευρολογικά ελλείμματα, σημεία παρεγκεφαλιδικής προσβολής, απεικονιστική εκτεταμένη διήθηση του ΚΝΣ, βαθμολογία <70 στην κλίμακα λειτουργικότητας του Karnofsky, πρόσληψη σκιαγραφικού στην MRI, η συμμετρική αμφοτερόπλευρη προσβολή του ΚΝΣ και αυξημένος δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού (Κi67> 5%) ήταν ανεξάρτητοι παράγοντες αυξημένου κινδύνου για χειρότερη πρόγνωση. Αντίθετα, η εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων κατά τη διάγνωση, η παρουσία της μετάλλαξης του IDH στα κύτταρα του όγκου και η μεθυλίωση του υποκινητή του MGMT συσχετίστηκαν με παρατεταμένη επιβίωση. Η χημειοθεραπεία και η χειρουργική εκτομή συνδέθηκαν με βελτιωμένη έκβαση, ενώ η ακτινοθεραπεία είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία δεν ήταν ανώτερη από την αποκλειστική χημειοθεραπεία. Μεταξύ 182 παιδιών με εγκεφαλική γλοιομάτωση (0-18 ετών, 63% αγόρια), η μεθυλίωση του υποκινητή του MGMT, οι μεταλλάξεις του IDH και η συν-διαγραφή των χρωμοσωμικών περιοχών 1p/19q ήταν λιγότερο συνηθισμένες μοριακές αλλοιώσεις, σε σύγκριση με την εγκεφαλική γλοιωμάτωση των ενηλίκων. Στην παιδική εγκεφαλική γλοιωμάτωση, η ηλικία >4 ετών στη διάγνωση, η εκτεταμένη διείσδυση του ΚΝΣ στην απεικόνιση, συμπτώματα συμβατά με ελλείμματα συντονισμού και η έκπτωση των γνωσιακών λειτουργιών ήταν παράγοντες που συσχετίστηκα ανεξάρτητα με χειρότερη πρόγνωση. Εξετάζοντας τη συσχέτιση μεταξύ εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων κατά τη διάγνωση και της βελτιωμένης επιβίωσης, διαπιστώθηκε ότι οι μεταλλάξεις του IDH, ένας ευνοϊκός προγνωστικός δείκτης, συσχετίζονται με αυξημένη επίπτωση επιληπτικών κρίσεων, ένα εύρημα συμβατό με τη βιβλιογραφία για άλλα γλοιώματα.Συμπερασματικά, με την αξιοποίηση δεδομένων από πληθυσμιακές βάσεις καταγραφής νεοπλασμάτων στη Νοτιοανατολική Ευρώπη και τις ΗΠΑ, πρωτογενών δεδομένων από μελέτες στον Ελληνικό πληθυσμό, δεδομένων από δημοσιευμένες προοπτικές μελέτες και μελέτες ασθενών-μαρτύρων, καθώς και δεδομένων από αναφορές περιπτώσεων και σειρές ασθενών, με αυτή τη διατριβή επιχειρήθηκε η διερεύνηση ζητημάτων σχετικών με όλες τις πτυχές της επιδημιολογίας των πρωτοπαθών όγκων του ΚΝΣ. Παρουσιάστηκε η συνολική εικόνα της επίπτωσης και της επιβίωσης των κακοήθων όγκων του ΚΝΣ στην ηλικιακή ομάδα 15-39 ετών στη Νότιαοανατολική Ευρώπη και συγκρίσεις με τις ΗΠΑ, καθώς και η επιδημιολογία του παιδικού πιλοκυτταρικού αστροκυττώματος, του συχνότερου πρωτοπαθούς όγκου του ΚΝΣ στην παιδική ηλικία. Εντοπίστηκαν συσχετίσεις μιας σειράς περιγεννητικών και πρώιμων παραγόντων κινδύνου με την εμφάνιση πρωτοπαθών όγκων ΚΝΣ στα παιδιά και τους ενήλικες. Τέλος, πραγματοποιήθηκε η πρώτη συστηματική καταγραφή της περιγραφικής επιδημιολογίας, καθώς και των διαγνωστικών και προγνωστικών χαρακτηριστικών της εγκεφαλικής γλοιωμάτωσης, ενός εξαιρετικά σπάνιου, επιθετικού και θανατηφόρου όγκου του ΚΝΣ με μέχρι στιγμής άγνωστη αιτιολογία και κλινική συμπεριφορά.