Επιδημιολογική μελέτη της νοσηρότητας και της θνησιμότητας νευρολογικών και ψυχικών νοσημάτων, αυτοκτονιών, βίαιων θανάτων και ατυχημάτων και η γεωγραφική και πληθυσμιακή αποτύπωση αυτών στη Θεσσαλία

Abstract

This dissertation was prepared at the Laboratory of Hygiene and Epidemiology of the Department of Medicine, University of Thessaly. This research is co-financed by Greece and the European Union (European Social Fund- ESF) through the Operational Program «Human Resources Development, Education and Lifelong Learning» in the context of the project “Strengthening Human Resources Research Potential via Doctorate Research” (MIS-5000432), implemented by the State Scholarships Foundation (ΙΚΥ).In the first part, the mortality and morbidity ("in-patients hospital care") of mental and neurological disorders, suicides, violent deaths and accidents in Thessaly were estimated, using data from the Hellenic Statistical Authority (ELSTAT). In addition, the morbidity ("in-patients hospital care") of mental disorders and neurological diseases was estimated in all Regional Units of Greece. The first goal was to assess the pattern of deaths in the regions of Thessaly due to mental disorders and neurological diseases for each gender, age group, Kapodistrian municipality, Kallikratiko municipality, Regional Unit, and year (1999 - 2016) and further, to capture the spatial distribution of deaths using Geographic Information Systems. The second goal was to assess the pattern of hospital admissions throughout Greece due to mental disorders and neurological diseases between 1999 and 2012 for each gender, age group, Regional Unit and year and finally, to capture the spatial distribution of hospitalizations in Greece using Geographic Systems Information and geoepidemiological analysis of clusters.The main findings of this study were:1.There was a spatial variation in terms of hospitalization data, with higher values observed in northern Greece, mainly in western Macedonia and Thessaly.2.Most of the patients in psychiatric units were male (55%).3.Schizophrenia and other psychoses were the primary diagnoses recorded as the reason for hospital admission.4.Shizophrenic and other psychoses were the disorders contributing to the highest mean number of occupied bed-days per year for male and female patients.5.The statistically significant correlation between alcohol consumption and mental disorders.6.Most patients were not in the workforce, they were mainly unemployed, retired, students or were engaged in household chores.7.The highest values of the hospitalization index due to affective psychoses were recorded in the Regional Unit of Larissa.8.Most patients with schizophrenia and drug addiction remained unmarried.9.The highest values of the meningitis hospitalization index were recorded in the Region of Western Greece.10.The highest values of the hospitalization index in women due to Parkinson's disease were recorded in the Regional Unit of Larissa.11.The number of hospitalizations due to multiple sclerosis increased over a 14-year period and females and patients 25-44 years of age were more vulnerable groups. The RUs most affected were Evros, Larisa and Chios.Considering that the highest index of hospitalizations due to affective psychoses were recorded in the Regional Unit (RU) of Larissa for the study years (1999-2013), two case-control studies were designed. The aim was to study potential risk factors as well as identify biomarkers related to the onset of bipolar disorder and the alternation of episodes characterizing the disorder.We conducted a retrospective case-control study recruiting 180 BD patients and 407 healthy controls. One hundred eighty BD patients (male/female:79/84, median age: 45.5 ± 12.2) who met the inclusion criteria and were hospitalized due to BD at the psychiatry clinic of the University General Hospital of Larisa, Greece until September 2021 were included in the study. Among them, 111 patients experienced a manic episode and 69 patients experienced a depressive episode. Data including a complete blood count were retrieved from their first admission to the hospital and NLR, PLR, and MLR values were calculated.Neutrophil to lymphocyte ratio (NLR), monocyte to lymphocyte ratio (MLR), platelet to lymphocyte ratio (PLR) and systemic immune-inflammatory (SII) index obtain a simple, rapid, inexpensive method to measure the level of inflammation and they have been examined as potential inflammatory biomarkers of bipolar disorder (BD) in several studies A case control study was designed to examine the association of inflammatory biomarkers with bipolar disorders.Bipolar patients had a higher NLR, MLR and SII index compared to healthy controls when they were experiencing a manic episode (p < 0.001) and a depressive episode (p < 0.001). MLR was increased with large effect size only in patients expressing manic episodes. Neutrophils and NLR had the highest area under the curve with a cutoff of 4.38 and 2.15 in the ROC curve respectively. Gender related differences were mainly observed in SII index with male expressing manic and female expressing depressive episodes having increased index compared to healthy controls. NLR, MLR, and SII index were significantly higher in patients with BD than in healthy controls, which imply a higher grade of inflammation in BD patients. This finding should be further explored as an indication of disease activity.We also conducted a case-control study where 35 BD patients and 70 age- and sex-adjusted healthy controls participated. In this study 35 patients with bipolar disorder who were in euthymic phase and had attended the outpatient clinics of the Psychiatric Clinic of the Larissa University General Hospital were recruited.There is increasing evidence that bipolar disorder is associated with inflammation. CRP is a marker of inflammation and the levels of CRP have been associated with the phase of bipolar disorder. Cytokines have also received increasing attention as potential mediators of the interaction between the immune and neuroendocrine system.The aim of this case-control study was to compare interleukin 6 (IL-6) and CRP levels between BD patients in euthymic phase and sex- and age-adjusted healthy controls.According to our analysis, there is a statistically significant correlation between the age of onset of BD (rho=0.52, p=0.010) and the duration of disorder (age in interview – age of onset) (rho =-0.55, p=0.005) with CRP levels. Finally, we could not find any statistically significant association for interleukin 6 (p=0.825) and CRP (p=0.156) levels between patients with bipolar disorder in euthymic phase and healthy controls.

Η παρούσα διατριβή εκπονήθηκε στο Εργαστήριο Υγιεινής και Επιδημιολογίας του Τμήματος Ιατρικής, του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας. Ο υποψήφιος διδάκτορας χρηματοδοτήθηκε από το Ίδρυμα Κρατικών Υποτροφιών (ΙΚΥ), στα πλαίσια του επιχειρησιακού προγράμματος «Ανάπτυξη Ανθρώπινου Δυναμικού, Εκπαίδευση και Διά Βίου Μάθηση», στο πλαίσιο της Πράξης «Ενίσχυση του ανθρώπινου ερευνητικού δυναμικού μέσω της υλοποίησης διδακτορικής έρευνας» (MIS-5000432), που υλοποιεί το Ίδρυμα Κρατικών Υποτροφιών (ΙΚΥ).Στο πρώτο μέρος της διατριβής μελετήθηκε η θνησιμότητα και η νοσηρότητα («κλειστή νοσοκομειακή περίθαλψη») των ψυχικών και νευρολογικών διαταραχών, των αυτοκτονιών, των βίαιων θανάτων και των ατυχημάτων στη Θεσσαλία, χρησιμοποιώντας δεδομένα από την Ελληνική Στατιστική Αρχή (ΕΛΣΤΑΤ). Επιπλέον, έγινε υπολογισμός της νοσηρότητας («κλειστή νοσοκομειακή περίθαλψη») ψυχικών διαταραχών και των νευρολογικών παθήσεων σε όλες τις Περιφερειακές Ενότητες της Ελλάδας. Πρώτος στόχος ήταν να εκτιμηθεί το επιδημιολογικό προφίλ των θανάτων στις περιοχές της Θεσσαλίας λόγω ψυχικών διαταραχών και νευρολογικών ασθενειών για κάθε φύλο, ηλικιακή ομάδα, Καποδιστριακό δήμο, Καλλικρατικό δήμο, Περιφερειακή Ενότητα και έτος (1999 – 2016) και περαιτέρω, να αποτυπωθεί η χωρική κατανομή των θανάτων χρησιμοποιώντας Γεωγραφικά Συστήματα Πληροφοριών. Δεύτερος στόχος ήταν να εκτιμηθεί το επιδημιολογικό προφίλ των εισαγωγών σε νοσοκομεία σε όλη την Ελλάδα λόγω ψυχικών διαταραχών και νευρολογικών ασθενειών μεταξύ 1999 και 2013 για κάθε φύλο, ηλικιακή ομάδα, Περιφερειακή Ενότητα και έτος και τέλος, να αποτυπωθεί η χωρική κατανομή των νοσηλειών στην Ελλάδα χρησιμοποιώντας Γεωγραφικά Συστήματα Πληροφοριών και γεωεπιδημιολογική ανάλυση συστάδων. Τα κυριότερα ευρήματα αυτής της μελέτης ήταν: 1.Παρουσιάστηκε μια χωρική διακύμανση ως προς τα δεδομένα των νοσηλειών, με υψηλότερες τιμές να παρατηρούνται στο βόρειο τμήμα της Ελλάδας, πιο συγκεκριμένα στη δυτική Μακεδονία και τη Θεσσαλία. 2.Οι περισσότεροι νοσηλευόμενοι σε ψυχιατρικές μονάδες ήταν άνδρες ασθενείς (55%). 3.Οι σχιζοφρενικές και άλλες ψυχώσεις ήταν οι κυρίαρχες αριθμητικά διαγνώσεις που καταγράφηκαν ως αιτία εισαγωγής στο νοσοκομείο. 4.Οι σχιζοφρενικές και άλλες ψυχώσεις ήταν οι διαταραχές που συνέβαλαν στον υψηλότερο μέσο αριθμό κατειλημμένων ημερών νοσηλείας ανά έτος για άνδρες και γυναίκες ασθενείς. 5.Η στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των τιμών των δεικτών της κατανάλωσης αλκοόλ και κάθε ψυχικής διαταραχής. 6.Οι υψηλότερες τιμές του δείκτη νοσηλειών που οφείλονται σε συναισθηματικές ψυχώσεις καταγράφηκαν στην Περιφερειακή Ενότητα Λάρισας7.Οι περισσότεροι ασθενείς δεν ανήκαν στο εργατικό δυναμικό, ήταν κυρίως άτομα άνεργα, συνταξιούχοι, φοιτητές ή ασχολούνταν με τα οικιακά.8.Οι περισσότεροι ασθενείς με σχιζοφρένεια και εξάρτηση από τα ναρκωτικά ήταν άγαμοι.9.Οι υψηλότερες τιμές του δείκτη νοσηλειών μηνιγγίτιδας καταγράφηκαν στην Περιφέρεια Δυτικής Ελλάδας.10.Οι υψηλότερες τιμές του δείκτη νοσηλειών στις γυναίκες εξαιτίας της νόσου του Parkinson καταγράφηκε στην Περιφερειακή Ενότητα Λάρισας.11.Παρατηρήθηκε αύξηση του αριθμού των νοσηλειών στη χώρα εξαιτίας της σκλήρυνσης κατά πλάκας στα 14 υπό μελέτη έτη και οι γυναίκες και οι ασθενείς ηλικίας 25-44 ετών ήταν οι πιο ευάλωτες ομάδες. Οι Περιφερειακές Ενότητες με τις υψηλότερες τιμές του δείκτη νοσηλειών ήταν οι Π.Ε. Έβρο, Λάρισας και Χίου. Δεδομένου ότι, για τα υπό μελέτη έτη (1999-2013) οι υψηλότεροι δείκτες νοσηλειών που οφείλονται σε συναισθηματικές ψυχώσεις καταγράφηκαν στην Περιφερειακή Ενότητα Λάρισας, σχεδιάστηκαν δύο αναλυτικές μελέτες πασχόντων μαρτύρων. Σκοπός αυτών ήταν η μελέτη πιθανών παραγόντων κινδύνου καθώς και η ανεύρεση βιοδεικτών σχετιζόμενων με την εκδήλωση διπολικής διαταραχής και με την εναλλαγή των επεισοδίων που χαρακτηρίζουν τη νόσο. Η αναλογία ουδετεροφίλων προς λεμφοκύτταρα (NLR), η αναλογία μονοκυττάρων προς λεμφοκύτταρα (MLR), η αναλογία αιμοπεταλίων προς λεμφοκύτταρα (PLR) και ο δείκτης systemic immune-inflammatory (SII) αποτελούν απλές, γρήγορες και οικονομικές μεθόδους μέτρησης του επιπέδου της φλεγμονής και έχουν μελετηθεί ως πιθανοί βιοδείκτες της διπολικής διαταραχής σε αρκετές μελέτες. Σκοπός της μελέτης πασχόντων μαρτύρων ήταν η σύγκριση των λευκών αιμοσφαιρίων, των αιμοπεταλίων και των δεικτών φλεγμονής μεταξύ ασθενών με διπολική διαταραχή που εκδήλωσαν καταθλιπτικό ή μανιακό επεισόδιο και υγιών μαρτύρων και επιπλέον να εκτιμηθεί εάν και ποιες τιμές των δεικτών φλεγμονής NLR, MLR, PLR και SII index συσχετίζονται με την φάση της διπολικής διαταραχής στην οποία βρίσκεται ο ασθενής.Η αναδρομική μελέτη πασχόντων – μαρτύρων χρησιμοποίησε δεδομένα από 407 υγιείς συμμετέχοντες και τους φακέλους 180 ασθενών με διπολική διαταραχή που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης και νοσηλεύτηκαν λόγω διπολικής διαταραχής στη Ψυχιατρική κλινική του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Λάρισας μέχρι τον Σεπτέμβριο του 2021. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης ήταν ότι οι διπολικοί ασθενείς είχαν υψηλότερο δείκτη NLR, MLR και SII σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες όταν βίωναν είτε ένα μανιακό επεισόδιο (p < 0.001) είτε ένα καταθλιπτικό επεισόδιο (p < 0.001). Ο δείκτης MLR αυξήθηκε με μεγάλο μέγεθος επίδρασης μόνο σε ασθενείς που βίωναν μανιακά επεισόδια. Τα ουδετερόφιλα και ο δείκτης NLR είχαν την υψηλότερη περιοχή κάτω από την ROC καμπύλη με σημεία βέλτιστης ταξινόμησης (cut-off) 4.38 και 2.15 αντίστοιχα. Όσον αφορά τις διαφορές που σχετίζονται με το φύλο, παρατηρήθηκαν κυρίως στον δείκτη SII όπου οι άνδρες ασθενείς που εκδήλωσαν μανιακό επεισόδιο και οι γυναίκες ασθενείς που εκδήλωσαν καταθλιπτικό επεισόδιο παρουσίασαν αυξημένο δείκτη SII σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες.Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η διπολική διαταραχή σχετίζεται με φλεγμονή. Η C- αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) είναι ένας δείκτης φλεγμονής, τα επίπεδά της οποίας έχουν συσχετιστεί από πολλές μελέτες με την φάση της διπολικής διαταραχής. Τέλος, οι κυτοκίνες έχουν λάβει αυξανόμενη προσοχή ως πιθανοί μεσολαβητές της αλληλεπίδρασης με το ανοσοποιητικό, νευροενδοκρινικό σύστημα και συγκεκριμένα μονοπάτια που εμπλέκονται στον έλεγχο της διάθεσης, της ενέργειας και της δραστηριότητας. Ο στόχος της δεύτερης αναλυτικής επιδημιολογικής μελέτης πασχόντων μαρτύρων ήταν να συγκριθούν τα επίπεδα της ιντερλευκίνης 6 (IL-6) και της C- αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) μεταξύ ασθενών με διπολική διαταραχή σε φάση νορμοθυμίας και σταθμισμένων με την ηλικία και το φύλο υγειών μαρτύρων.Σε αυτή τη μελέτη συμμετείχαν 35 ασθενείς με διπολική διαταραχή σε φάση νορμοθυμίας που προσήλθαν στα εξωτερικά ιατρεία της Ψυχιατρικής κλινικής του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Λάρισας και 70 υγιείς μάρτυρες. Από την ανάλυση που πραγματοποιήθηκε προέκυψε ότι υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας έναρξης της ασθένειας (ρ=0.52, p=0.010) και της διάρκειας της νόσου (έτη) (ρ=-0.55, p=0.005) με τα επίπεδα της CRP. Όμως, δεν προέκυψε στατιστικά σημαντική συσχέτιση ως προς τα επίπεδα της ιντερλευκίνης 6 (p=0.825) και της CRP (p=0.156) μεταξύ ασθενών με διπολική διαταραχή σε φάση νορμοθυμίας και υγειών μαρτύρων.