Αξιολόγηση συσχετίσεων περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου και νευρολογικών νόσων

Abstract

The main aim of this thesis is the systematic appraisal and the credibility assessment of the environmental risk factors for chronic neurological diseases. In total, three research approaches were used: the umbrella review, the environment-wide association study and the Mendelian randomization study. In the first research paper, an umbrella review of systematic reviews and metaanalyses was performed for the environmental risk factors of amyotrophic lateral sclerosis. Overall, 16 associations were examined, and only the association between chronic occupational exposure to lead presented high epidemiological credibility for risk of amyotrophic lateral sclerosis.In the second research paper, the approach of the umbrella review was used to systematically assess the epidemiological credibility of environmental risk factors for Parkinson’s disease. Overall, 75 associations were considered that corresponded to a wide range of exposures, including biomarkers, nutritional factors, medications, toxic environmental exposures, habits and medical history or comorbid disorders. After the application of standardized methodological criteria related to the level of statistical significance, the between-study heterogeneity and the presence of biases, 7 associations presented convincing or highly suggestive evidence. These associations pertained toconstipation, physical activity, anxiety or depression, β-blockers, head injury, serum uric acid, and smoking. In the third research paper, a systematic appraisal of environmental risk factors for dementia was performed by the application of the umbrella review approach. Overall, 76 associations were considered for three outcomes; Alzheimer’s disease, any form of dementia, and vascular dementia. For Alzheimer’s disease, a total of 39 associations were assessed, and five of them presented convincing or highly suggestive evidence. These meta-analyses pertained to late-onset depression, type 2 diabetes mellitus, depression at any age, cancer and physical activity. For any type of dementia, a total of 27 associations were considered, and five of them presented convincing or highly suggestive evidence. These associations pertained to benzodiazepines use, late-onset depression, frequency of social contacts, depression at any age, and type 2 diabetesmellitus. For vascular dementia, a total of 10 associations were examined, and only the association between type 2 diabetes mellitus and risk of vascular dementia presented convincing evidence.In the last research paper, a hybrid study design was used by combining the approach of environment-wide association scan with the approach of Mendelian randomization, to study the early-life risk factors of multiple sclerosis. In the first step, an environment-wide association study was designed using the population of UK Biobank, and the association of 13 risk factors with risk of multiple sclerosis was assessed. By applying a Bonferroni correction for the significance threshold, age at menarche, comparative body size at age 10 and ease of tanning presented a statisticallysignificant association with risk of multiple sclerosis. In the second step, the approach of Mendelian randomization study was implemented to examine the potentially causal association of these three risk factors with risk of multiple sclerosis by using summary level data from genome-wide association studies. Age at menarche and body mass index at childhood presented a causal association with risk of multiple sclerosis, but ease of tanning did not present a significant effect.

Ο κεντρικός στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής αποτελεί η συστηματική αξιολόγηση και ο προσδιορισμός της επιδημιολογικής αξιοπιστίας των συσχετίσεων ανάμεσα στους περιβαλλοντικούς (μη γενετικούς) παράγοντες κινδύνου για τις χρόνιες νευρολογικές νόσους. Ο στόχος αυτός πραγματώθηκε μέσω της εφαρμογής τριών διακριτών μεθοδολογικών προσεγγίσεων: της σύνοψης πεδίου τύπου ομπρέλας, της μελέτης ευρείας περιβαλλοντικής σάρωσης και της μελέτης Μενδελιανής τυχαιοποίησης. Στην πρώτη ερευνητική εργασία, πραγματοποιήθηκε μία σύνοψη πεδίου τύπου ομπρέλας προκειμένου να αξιολογηθούν οι επιδημιολογικές συσχετίσεις ανάμεσα σεπεριβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου και τον κίνδυνο για πλάγια αμυοτροφική σκλήρυνση, όπως αυτές αποτυπώνονται σε δημοσιευμένες συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις. Εξετάστηκαν συνολικά 16 συσχετίσεις, από τις οποίες μόνο η συσχέτιση της χρόνιας επαγγελματικής έκθεσης σε μόλυβδο παρουσίασε υψηλή επιδημιολογική εγκυρότητα. Στη δεύτερη ερευνητική εργασία, η προσέγγιση της σύνοψης πεδίου τύπου ομπρέλας αξιοποιήθηκε για να μελετηθούν οι περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου για τη νόσο του Parkinson. Συνολικά, αξιολογήθηκαν 75 μετα-αναλύσεις που αντιστοιχούν σε ένα ευρύ φάσμα παραγόντων κινδύνου, συμπεριλαμβανομένωνβιολογικών δεικτών, διατροφικών παραγόντων, φαρμάκων, τοξικών περιβαλλοντικών παραγόντων, καθημερινών συνηθειών και ιατρικού ιστορικού ή συννοσηροτήτων. Μετά την εφαρμογή προκαθορισμένων μεθοδολογικών κριτηρίων σχετικά με το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας, την ετερογένεια μεταξύ των μελετών και την παρουσία συστηματικών σφαλμάτων, επτά παράγοντες κινδύνου συγκέντρωσαν πολύ υψηλή ή υψηλή επιδημιολογική αξιοπιστία. Οι παράγοντες αυτοί ήταν η δυσκοιλιότητα, η φυσική δραστηριότητα, η αγχώδης ή καταθλιπτική διαταραχή, η χρήση β-αποκλειστών, η κρανιο-εγκεφαλική κάκωση, τα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό και το κάπνισμα.Στην τρίτη ερευνητική εργασία, πραγματοποιήθηκε συστηματική αξιολόγηση των περιβαλλοντικών παραγόντων κινδύνου για τον κίνδυνο άνοιας μέσω της εφαρμογής της προσέγγισης της σύνοψης πεδίου τύπου ομπρέλας. Συνολικά, αξιολογήθηκαν 76 μετα-αναλύσεις που αφορούσαν παράγοντες κινδύνου για τρεις εκβάσεις, τον κίνδυνο για νόσο του Alzheimer, τον κίνδυνο για οποιαδήποτε μορφή άνοιας και τον κίνδυνο για αγγειακή άνοια. Για τη νόσο του Alzheimer, μελετήθηκαν συνολικά 39 συσχετίσεις, από τις οποίες πέντε παρουσίασαν υψηλή ή πολύ υψηλή επιδημιολογική εγκυρότητα. Οι μετα-αναλύσεις αυτές αφορούσαν την κατάθλιψη με έναρξη σε όψιμη ηλικία, το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, τον καρκίνο, την κατάθλιψη με έναρξη σε οποιαδήποτε ηλικία και τη φυσική δραστηριότητα. Όσον αφορά τον κίνδυνο για οποιαδήποτε μορφή άνοιας, μελετήθηκαν συνολικά 27 συσχετίσεις, από τις οποίες πέντε παρουσίασαν υψηλή ή πολύ υψηλή επιδημιολογική εγκυρότητα. Οι συσχετίσεις αυτές αφορούσαν τη χρήση βενζοδιαζεπινών, την κατάθλιψη με έναρξη σε όψιμη ηλικία, τη συχνότητα των κοινωνικών επαφών, την κατάθλιψη με έναρξη σε οποιαδήποτε ηλικία και το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Αναφορικά με τον κίνδυνο για αγγειακή άνοια, αξιολογήθηκαν 10 συσχετίσεις, από τις οποίες μόνο η συσχέτιση που αφορούσε το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 παρουσίασε πολύ υψηλή επιδημιολογική εγκυρότητα. Στην τελευταία ερευνητική εργασία, σχεδιάστηκε μία υβριδικού τύπου μελέτη, στην οποία συνδυάστηκε η προσέγγιση της ευρείας περιβαλλοντικής σάρωσης με τη μεθοδολογία της Μενδελιανής τυχαιοποίησης, για να μελετηθούν οι παράγοντες κινδύνου της πολλαπλής σκλήρυνσης κατά τα πρώτα στάδια της ζωής. Στο πρώτο βήμα, υλοποιήθηκε μία μελέτη ευρείας περιβαλλοντικής σάρωσης στον πληθυσμό τηςUK Biobank και ελέγχθηκε η συσχέτιση 13 παραγόντων με τον κίνδυνο για πολλαπλή σκλήρυνση. Εφαρμόζοντας τη διόρθωση κατά Bonferroni, η ηλικία εμμηναρχής, το σχετικό μέγεθος σώματος κατά την ηλικία των 10 ετών και η ευκολία μαυρίσματος παρουσίασαν στατιστικά σημαντική σχέση με τον κίνδυνο για πολλαπλή σκλήρυνση. Στο δεύτερο βήμα, εφαρμόστηκε η μεθοδολογία της Μενδελιανής τυχαιοποίησης για τις τρεις αυτές συσχετίσεις χρησιμοποιώντας συνοπτικού επιπέδου δεδομένα από μελέτες ευρείας γονιδιωματικής σάρωσης. Η ηλικία εμμηναρχής και ο δείκτης μάζαςσώματος κατά την παιδική ηλικία παρουσίασε αιτιώδη συσχέτιση με τον κίνδυνο για πολλαπλή σκλήρυνση, ενώ η ευκολία μαυρίσματος δεν παρουσίασε στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα στην αντίστοιχη ανάλυση Μενδελιανής τυχαιοποίησης.