Γενετική διερεύνηση του γονιδίου ΗΝF1Α υπεύθυνου για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΜΟDΥ3 στον ελληνικό πληθυσμό

Abstract

Objective: Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) is the most common type of monogenic diabetes accounting for 1–2% of the population with diabetes. The relative incidence of HNF1A-MODY (MODY3) is high in European countries; however, data are not available for the Greek population. The aims of this study were to determine the relative frequency of MODY3 in Greece, the type of the mutations observed, and their relation to the phenotype of the patients.Design and methods: Three hundred ninety-ve patients were referred to our center because of suspected MODY during a period of 15 yr. The use of Denaturing Gradient Gel Electrophoresis of polymerase chain reaction amplied DNA revealed 72 patients carrying Glucokinase gene mutations (MODY2) and 8 patients carrying HNF1A gene mutations (MODY3). After using strict criteria, 54 patients were selected to be further evaluated by direct sequencing or by multiplex ligation probe amplication (MLPA) for the presence of HNF1A gene mutations.Results: In 16 unrelated patients and 13 of their relatives, 15 mutations were identied in the HNF1A gene. Eight of these mutations were previously reported, whereas seven were novel. Clinical features, such as age of diabetes at diagnosis or severity of hyperglycemia, were not related to the mutation type or location.Conclusions: In our cohort of patients fullling strict clinical criteria for MODY, 12% carried an HNF1A gene mutation, suggesting that defects of this gene are responsible for a signicant proportion of monogenic diabetes in the Greek population. No clear phenotype–genotype correlations were identied.

Εισαγωγή: Ο ΣΔτMODY είναι ο συχνότερος τύπος μονογονιδιακού διαβήτη και αφορά το 1-2 % όλου του διαβητικού πληθυσμού. Η σχετική συχνότητα του ΣΔτMODY3 είναι υψηλή στις Ευρωπαϊκές χώρες, αν και στοιχεία για τον ελληνικό πληθυσμό δεν είναι διαθέσιμα. Ο στόχος της μελέτης ήταν ο καθορισμός της σχετικής συχνότητας του ΣΔτMODY3 στην Ελλάδα, του είδους των μεταλλάξεων που παρατηρούνται και της συσχέτισής τους με το φαινότυπο των ασθενών.Σχεδιασμός και Μέθοδοι: Τριακόσιοι ενενήντα πέντε (395) ασθενείς παραπέμφθηκαν στο εργαστήριό μας σε διάρκεια 15 ετών. Με τη εφαρμογή της μεθόδου DGGE σε δείγματα πολλαπλασιασμένα με PCR, ανιχνεύθηκαν 72 ασθενείς με μεταλλάξεις του γονιδίου GCK (ΜΟDY2) και 8 με μετάλλαξη του γονιδίου HNF1Α (MODY3). Με την χρήση αυστηρών κριτηρίων, 54 επιπλέον ασθενείς επιλέχθηκαν για περαιτέρω διερεύνηση του γονιδίου HNF1Α με τη μέθοδο της απευθείας αλληλούχησης ή της μεθόδου MLPA.Αποτελέσματα: Σε 16 μη συγγενείς ασθενείς και 13 συγγενείς τους, ανιχνεύθηκαν 15 διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου HNF1A. Οκτώ από αυτές έχουν περιγραφεί προηγουμένως, ενώ οι επτά ήταν καινούριες. Τα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως η ηλικία διάγνωσης του διαβήτη ή η σοβαρότητα της νόσου, δεν σχετίζονταν με το είδος της μετάλλαξης ή τη θέση της στο γονίδιο.Συμπεράσματα: Στην ομάδα των ασθενών μας που πληρούσαν τα αυστηρά κλινικά κριτήρια για MODY, 12% έφεραν μετάλλαξη του γονιδίου HNF1A, υποδεικνύοντας ότι διαταραχές του γονιδίου είναι υπεύθυνες για σημαντικό ποσοστό μονογονιδιακού διαβήτη στον ελληνικό πληθυσμό. Δεν διαπιστώθηκε σαφής συσχέτιση φαινοτύπου-γονοτύπου.