Μελέτη επίκτητων διαταραχών της σύνθεσης αιμοσφαιρίνης σε παιδιά με οξεία λευχαιμία, λέμφωμα και ιστιοκυττάρωση

Abstract

Background: Abnormal erythropoesis is usually inherited but may also arise as a secondary manifestation of a hematological neoplasia, as seen in adult patients with myelodysplastic syndrome (MDS).Aim: To identify the presence of acquired hemoglobinopathies in children diagnosed with acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute mylelogenous leukemia (AML), Hodgkin’s disease (HD), non-Hodgkin lymphoma (NHL) and Langerhan cell histiocytosis (LCH); and compare these against children with solid tumors as well as healthy controls.Material and methods: A single centre prospective cohort study recruiting patients from 2009 to 2011. Patients diagnosed with solid tumors were included as internal controls. For each patient with malignancy οne healthy control matched for gender, age and race were recruited. Exclusion criteria included patients previously receiving chemotherapy and patients with other co-morbidities. All samples underwent cresyl blue staining and HPLC electrophoresis. Following identification of abnormal results, patients’ parents were examined in order to rule out congenital hemoglobinopathies, followed by molecular genetic testing for all known mutations, prevalent in the Greek population. Other causes of anemia were excluded based on specific testing.Results: A total of 64 patients were enrolled in the study, out of which 36 had a hematological malignancy, while the remaining had a solid tumor. Hematological disorders included ALL [22], AML [6], HD [3] NHL [3], and histiocytosis [2]. Abnormal HPLC was noted in 7 (3 females, 4 males) patients all of which belonged to the ALL group. HPLC showed microcytic anemia with low HbA, normal HbA2 and presence of inclusions. Interestingly five of these patients belonged to the high risk group. Parents’ HPLC were normal; subsequent molecular testing for known congenital a-thalassemia mutations was negative. Abnormal Hb electrophoresis persisted in female patients with poor prognosis (3/3), while 40% of male patients deceased, 20% are due to undergo BMT and the remaining 20% are in remission. None of the solid tumor group or the healthy controls’ group had an abnormal HPLC result.Conclusion: Abnormal haemopoesis has been previously recognized in adult patients with MDS. However this is the first study to underline the potential significance of an abnormal HPLC result in the prognosis of a patient with high risk ALL in the absence of an inherited hemaoglobinopathy.

Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η αναζήτηση επίκτητων διαταραχών αιμοσφαιρινοποίησης καθώς και παθολογικών εγκλείστων σε παιδιατρικούς ασθενείς κατά την πρωτοδιάγνωση κακοήθους νοσήματος του αιμοποιητικού συστήματος.ΥΛΙΚΟΤριάντα (36) ασθενείς με πρωτοδιάγνωση οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (ΟΛΛ), οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (ΟΜΛ), νεανικής μυελομονοκυτταρικής λευχαιμίας, Ηοdgkin και μη Ηοdgkin λεμφώματος και ιστιοκυττάρωσης. Η ομάδα μαρτύρων αποτελείται από 39 υγιή άτομα ιδίου φύλου και ηλικίας και εθνικής προέλευσης με τον υπό εξέταση πληθυσμό. ΜΕΘΟΔΟΙΑνάλυση περιφερικού αίματος με άμεση επισκόπηση επιχρίσματος αίματος, ποσοτικό προσδιορισμό αιμοσφαιρίνης, αιματοκρίτη, ερυθροκυτταρικών δεικτών και ηλεκτροφόρηση Hb και έμβιος χρώση για αναζήτηση χαρακτηριστικών παθολογικών αιμοσφαιρινικών εγκλείστων.Στις περιπτώσεις όπου κρίνεται απαραίτητο διενεργείται και γονιδιακός έλεγχος των παιδιών καθώς και των γονέων (προς αποκλεισμό παρουσίας σιωπηρού γόνου αιμοσφαιρινοπάθειας. Επιπροσθέτως, αποκλείονται άλλα αίτια αναιμίας.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑΣτη μελέτη συμμετείχαν 36 ασθενείς με κακοήθη αιματολογικά νοσήματα, 39 υγιείς μάρτυρες και 21 παιδιά με συμπαγείς όγκους. Οι ασθενείς είχαν παρόμοια χαρακτηριστικά σε ό,τι αφορά την ηλικία, το φύλο και την καταγωγή. Επί του συνόλου των παιδιών χρειάστηκε να πραγματοποιηθεί ηλεκτροφόρηση της αιμοσφαιρίνης στους γονείς σε ποσοστό 11,5% (11/96). Οι ασθενείς με αιματολογικές νόσους είχαν σημαντικά χαμηλότερο αιματοκρίτη (p=0,01), αιμοσφαιρίνη (p<0,001), μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (p<0,001) και αιμοπεταλίων (p<0,001) σε σχέση τόσο με την ομάδα ελέγχου όσο και με τους ασθενείς με συμπαγείς όγκους. Υπήρξε σημαντική διαφορά στις τιμές των ποσοστών της αιμοσφαιρίνης Α των παιδιών μεταξύ των ομάδων (p<0,001). Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των ασθενών με συμπαγείς όγκους και της ομάδας των υγειών μαρτύρων. Το ποσοστό εμφάνισης εγκλείστων ήταν σημαντικά υψηλότερο στα παιδιά με κακοήθη αιματολογική νόσο σε σύγκριση με το αντίστοιχο ποσοστό των παιδιών της ομάδας ελέγχου (p=0,018) αλλά και με την ομάδα των συμπαγών όγκων (p=0,043Εν τούτοις η παρουσία εγκλείστων συσχετίστηκε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με το θάνατο (p=0,025). Τα παιδιά με αιματολογική νόσο και χαμηλό κίνδυνο είχαν σημαντικά υψηλότερες τιμές HbΑ σε σύγκριση με τα παιδιά με αιματολογική κακοήθεια και υψηλό κίνδυνο (p<0,001). Τέλος, η παρουσία εγκλείστων δεν σχετίστηκε με την ομάδα κινδύνου, αν και τείνει να είναι στατιστικά πιο σημαντική στους ασθενείς με υψηλού κινδύνου (p=0.073). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΜε την παρούσα μελέτη, αν και το δείγμα είναι μικρό, παρατηρήθηκε διαταραχή στην ποσοστιαία σύσταση των επιμέρους αιμοσφαιρινών κατά την ηλεκτροφόρηση της αιμοσφαιρίνης καθώς και ύπαρξη πρόδρομων κλασμάτων αιμοσφαιρίνης στους ασθενείς οι οποίοι έπασχαν από αιματολογικές νεοπλασίες. Επίσης στους ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες βρέθηκε μειωμένη συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης HbA σε στατιστικά σημαντικό βαθμό, ενώ διαπιστώθηκε αυξημένη συχνότητα παρουσίας εγκλείστων στην ίδια ομάδα ασθενών σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες αλλά και με τους ασθενείς με συμπαγείς όγκους.Αυτή είναι η πρώτη μελέτη σε παιδικό πληθυσμό με αιματολογικά νοσήματα η οποία δείχνει στοιχεία επίκτητης διαταραχής της σύνθεσης αιμοσφαιρίνης. Στη δική μας μικρή σειρά ασθενών παρατηρήσαμε ότι η παρουσία εγκλείστων σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα σε στατιστικά σημαντικό βαθμό.