Η τεκμηρίωση ενδείξεων και της αποτελεσματικότητας της συνεχούς αιμοδιαδιήθησης στον ασθενή της ΜΕΘ

Abstract

The initiation of renal replacement therapy (RRT) has become a substantial therapeutic tool for critically ill patients and may play an important role in determination of their further outcome. However, ideal circumstances and indications, for RRT initiation have not been yet defined. Serum creatinine (sCr) failed to discriminate early structural damage and novel kidney markers specific for early diagnosis of RRT associated with acute kidney injury (AKI) cannot be incorporated into clinical practice yet.Our study provides information about the use of a combination of novel and traditional kidney markers for RRT prediction, taking into account that biomarkers have different profiles after injury, within time, and their predictive ability may vary with time and phase of injury. The primary outcome was the prediction of RRT need in ICU population, by using the combination of (conventional and novel) renal and clinical markers. The secondary outcome was the assessment of biomarker and microcirculatory alterations during RRT. For that reason, 106 patients (68 men/38 women) were included in the study and 25 patients were monitored for the first 24hours of RRT. Data collection included uNGAL, sCr and sCysC on ICU admission, before RRT initiation (H0), at six (H6) and 24 hours (H24) during RRT. Moreover, knowing that the microcirculation is involved in the pathophysiology of AKI, it was recorded during the 24 -hour hemodiafiltration at the same timepoints with biomarker sampling. The predictive accuracy of renal and clinical markers was evaluated and compared based on area under the receiver operating characteristic (ROC) curves. Further, the earlier timepoint where the markers presented their maximum area under the curve (AUC) has been assessed. At this specific timepoint (found at ten days after ICU admission) the optimum biomarker -cutoffs were determined. Then, multivariate cox regression analyses were conducted to assess the performance of the predictive models, while combining biomarkers with clinical factors. All studied biomarkers (uNGAL- nNGAL, sCysC and sCr on ICU admission), were significant independent predictors of RRT need (p<0.0001) -maximum follow up thirty ICU days-. sCysC showed the best discrimination of RRT need with an AUC of 0.765 (95% confidence interval, CI=0.67-0.86) compared to uNGAL (AUC=0.697, 95% CI=0.59-0.80), nNGAL (AUC=0.710, 95% CI=0.60-0.81) and sCr (AUC=0.756, 95%CI=0.66-0.85) on admission. Further, APACHE II score (AUC=0.723, 95%CI=0.63-0.82 was significant independent predictor of RRT need. The combination of nNGAL and sCr or sCysC was found as the best predictor of RRT initiation within ten days of ICU hospitalization (Wald test= 24.32 p<0.0001,AIC value: 315.97, AUC-ROC=0.801).When patients with RIFLE-AKI on ICU admission were excluded, the combination of sCysC and APACHE II score proved better (Wald test=11.9, p=0.003,AIC value: 179.22 AUC-ROC=0.776). uNGAL and sCysC values on ICU entry were higher among patients receiving RRT compared to those who did not and they increased significantly before RRT initiation. During the 24-hour RRT, the microcirculatory parameters {StO2 (76.5±12.5 vs75 ± 11 vs 70 ±16, p=0.04) και EF[7 (9) vs 1.55 (1.56) vs 1.23(2.17), p=0.02} decreased significantly, in parallel with sCysC (2.7 ± 0.8 vs 1.2 ± 0.6 vs 1.8 ± 0.8, p<0.0001), sCr (2.5 ± 1.5 vs 2 ± 1 vs 1.7 ± 0.9, p <0.0001), hemoglobin (9.5 ± 2 vs 9 ± 2 vs8 ± 2, p=0.004) and peripheral temperature [36.5 (0.8) vs 36 (0.9) vs 36.2(1.7), p=0.02]. In contrast, lactate levels increased [1.4 (0.9) vs1.8 (2.2) vs 2.2 (1.5), p= 0.015], and uNGAL did not change [968 (1398) vs1162.5 (1188) vs1145 (1526), p=0.9]. Finally, endothelial function alterations correlated with sCysC reduction during the 24 hour RRT (pearson, p=0.013 r= 0.464) and diabetics as well as patients receving RRT postdilution showed correlation of ΔStO2 with dose(ΔStO2 =8.1 ± 17%, mean dose 21 ± 5 ml/Kg/h, r=-0.52, p=0.03 και r=-0.8, p=0.01 respectively).Conclusively, the combination of sCr or sCysC and nNGAL was better predictor for RRT initiation than sCr, sCysC and nNGAL separately, over the first ten ICU days. When RRT prediction restricted to patients without established AKI on ICU entry, the combination of sCysC and APACHE II score was superior. During 24 -hour RRT, only sCysC, not uNGAL, presented significant changes. Microcirculatory alterations correlated with dose in patients with diabetes and those treated with hemodiafiltration on postdilution mode.

Η υποκατάσταση νεφρικής λειτουργίας αποτελεί ουσιαστικό θεραπευτικό εργαλείο για τους βαρέως πάσχοντες ασθενείς και μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο στη περαιτέρω έκβαση τους. Ωστόσο δεν έχουν καθοριστεί πλήρως οι ακριβείς ενδείξεις και ο κατάλληλος χρόνος έναρξης της θεραπείας. Η χρήση των μεταβολών της κρεατινίνης ως οδηγού για την έναρξη συνεχούς αιμοδιαδιήθησης (ΣΑΔΔ) δεν κρίνεται ικανοποιητικός και νέοι βιοδείκτες φαίνεται να δίνουν πιο πρώιμα πληροφορίες για την οξεία νεφρική βλάβη (ΟΝΒ).Ο σκοπός της μελέτης αυτής ήταν να προβλέψει την ανάγκη νεφρικής υποκατάστασης με την χρήση συνδυασμού νεφρικών δεικτών (κλασσικών και σύγχρονων) και κλινικών παραμέτρων (συστημάτων μέτρησης βαρύτητας της νόσου) και να εκτιμήσει τις αλλαγές των σύγχρονων βιοδεικτών και της μικροκυκλοφορίας κατά τη διάρκεια της πρώτης 24ώρης ΣΑΔΔ στον ασθενή της ΜΕΘ.O πληθυσμός της προοπτικής μελέτης αποτελούνταν από 106 ασθενείς (68 άντρες/38 γυναίκες) οι οποίοι παρακολουθούνταν -για μέγιστο χρονικό διάστημα 30 ημέρες- για έναρξη ΣΑΔΔ. Οι νεφρικοί δείκτες που μετρήθηκαν κατά τη μελέτη ήταν οι sCr, sCysC και το uNGAL. Οι μετρήσεις πραγματοποιούνταν καθημερινά και για τρεις ημέρες από την εισαγωγή του ασθενούς στη ΜΕΘ. Επιπλέον, σημειώνονταν η ΟΝΒ κατά RIFLE και το επίπεδο σήψης του ασθενούς. Από τους 106 ασθενείς, οι 50 χρειάστηκαν ΣΑΔΔ και για τους 28 καταγράφηκαν οι αλλαγές των νεφρικών δεικτών και της μικροκυκλοφορίας κατά την πρώτη 24ώρη ΣΑΔΔ. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες ανάλογα με το αν χρειάστηκαν ΣΑΔΔ κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους στη ΜΕΘ. Με την ανάλυση ROC εκτιμήθηκε αν το uNGAL, η sCysC και άλλοι κλινικοί παράμετροι στην εισαγωγή αποτελούν προγνωστικούς δείκτες έναρξης ΣΑΔΔ. Στη συνέχεια, με την χρήση χρονοεξαρτώμενης ανάλυσης ROC εκτιμήθηκε το πιο πρώιμο χρονικό σημείο όπου κάθε δείκτης παρουσιάζει τη μέγιστη προβλεπτική ικανότητα. Σε αυτό το χρονικό σημείο, που ήταν οι δέκα ημέρες, εκτιμήθηκε η οριακή τιμή που προβλέπει την ανάγκη για ΣΑΔΔ. Τέλος, με τη χρήση της λογιστικής παλινδρόμησης βρέθηκε το τελικό μοντέλο πρόβλεψης έναρξης ΣΑΔΔ και με την ανάλυση διακύμανσης οι αλλαγές των νεφρικών δεικτών κατά την 24ώρη ΣΑΔΔ.Όλοι οι νεφρικοί δείκτες (uNGAL-nNGAL, sCysC και sCr κατά την εισαγωγή στη ΜΕΘ), ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες έναρξης ΣΑΔΔ (p<0.0001) στις 30 ημέρες νοσηλείας στη ΜΕΘ. Η sCysC αποτέλεσε τον καλύτερο προγνωστικό δείκτη με AUC=0.765 (95% confidence interval, CI=0.67-0.86) σε σχέση με τα uNGAL (AUC=0.697, 95% CI=0.59-0.80), nNGAL (AUC=0.710, 95% CI=0.60-0.81) και sCr (AUC=0.756, 95%CI=0.66-0.85) κατά την εισαγωγή στη ΜΕΘ. Επιπλέον, το APACHE II score (AUC=0.723, 95%CI=0.63-0.82) ήταν σημαντικός προγνωστικός παράγοντας έναρξης ΣΑΔΔ. Ο συνδυασμός nNGAL και sCr ή sCysC ήταν ο καλύτερος προγνωστικός παράγοντας έναρξης ΣΑΔΔ στις δέκα μέρες νοσηλείας στη ΜΕΘ (Wald test= 24.32 p<0.0001,AIC value: 315.97, AUC-ROC=0.801). Στην περίπτωση που οι ασθενείς με ΟΝΒ κατά RIFLE στην εισαγωγή εξαιρέθηκαν, ο συνδυασμός sCysC και APACHE II score ήταν σημαντικότερος (Wald test=11.9, p=0.003,AIC value: 179.22 AUC-ROC=0.776). Οι τιμές των uNGAL and sCysC κατά την εισαγωγή στη ΜΕΘ ήταν περισσότερο αυξημένες στους ασθενείς που έλαβαν ΣΑΔΔ σε σχέση με αυτούς που δεν έλαβαν και αυξήθηκαν ακόμη περισσότερο πριν την ένταξη σε ΣΑΔΔ. Κατά την 24ώρη ΣΑΔΔ οι παράμετροι της μικροκυκλοφορίας {StO2 (76.5±12.5 vs75 ± 11 vs 70 ±16, p=0.04] και RR[7 (9) vs 1.55 (1.56) vs 1.23(2.17), p=0.02} μειώθηκαν σημαντικά παράλληλα με τις sCysC (2.7 ± 0.8 vs 1.2 ± 0.6 vs 1.8 ± 0.8, p<0.0001), sCr (2.5 ± 1.5 vs 2 ± 1 vs 1.7 ± 0.9, p <0.0001), αιμοσφαιρίνη (9.5 ± 2 vs9 ± 2 vs8 ± 2 p=0.004) και περιφερική θερμοκρασία [36.5 (0.8) vs 36 (0.9) vs 36.2(1.7) p=0.02]. Αντίθετα τα επίπεδα του γαλακτικού οξέως αυξήθηκαν [1.4 (0.9)vs1.8 (2.2) vs2.2 (1.5), p= 0.015], ενώ του uNGAL δεν μεταβλήθηκαν [968 (1398) vs1162.5 (1188) vs1145 (1526) p=0.9]. Η μεταβολή στην ενδοθηλιακή λειτουργία (ΔEF) συσχετίστηκε θετικά με τις αλλαγές στη sCysC κατά την 24ώρη ΣΑΔΔ (pearson, p=0.013 r= 0.464) και οι ασθενείς που έλαβαν αιμοδιαδιήθηση με τη μέθοδο της μεταραίωσης όπως και οι διαβητικοί του δείγματος παρουσίασαν συσχέτιση του ΔStO2 με την δόση (ΔStO2 =8.1 ± 17%, mean dose 21 ± 5 ml/Kg/h, r=-0.52, p=0.03 και r=-0.8, p=0.01 αντίστοιχα).Συμπερασματικά, ο συνδυασμός nNGAL και sCr ή sCysC παρουσιάζει μεγαλύτερη προγνωστική ικανότητα για αιμοδιαδιήθηση συγκριτικά με κάθε νεφρικό δείκτη ξεχωριστά τις πρώτες 10 ημέρες νοσηλείας στη ΜΕΘ και οι κλινικοί δείκτες βαρύτητας είναι χρήσιμοι για την πρόγνωση αιμοδιαδιήθησης όταν δεν υπάρχει ΟΝΒ κατά RIFLE κατά την εισαγωγή στη ΜΕΘ. Κατά την 24ώρη ΣΑΔΔ μειώθηκαν σημαντικά τα επίπεδα της sCysC παράλληλα με τις παραμέτρους της μικροκυκλοφορίας, ενώ τα επίπεδα του uNGAL δεν μεταβλήθηκαν. Οι αλλαγές της μικροκυκλοφορίας συσχέτιστηκαν με τις αλλαγές της sCysC σε όλο το δείγμα και με τη δόση στους διαβητικούς και ασθενείς που έλαβαν αιμοδιαδιήθηση με τη μέθοδο της μεταραίωσης.