Γονιδιακοί βιοχημικοί και απεικονιστικοί δείκτες πρόγνωσης ωοθηκικής απάντησης και εμφύτευσης στην εξωσωματική γονιμοποίηση

Abstract

Infertile women with poor response to ovarian stimulation is one of the biggest challenges in Reproductive Medicine.Objective:To investigate whether the metalloproteinases (MMPs -1,2,3 and TIMP-2) and their specific polymorphisms are involved in the pathophysiology of 'unexplained poor ovarian response' (first part) and to ascertain whether the application of a flexible protocol of ovarian stimulation based on the “Biophysical Profile of the Uterus” would improve the results of IVF in these patients (second part).Material & Methods:In the first part of the study we studied three groups:i.infertile women with unexplained poor ovarian response (A group, n = 44),ii.infertile women with normal response (group B, n = 42) andiii.fertile women (Group C, n = 66).In the second part we investigatedi.infertile women with unexplained poor ovarian response who underwent treatment with a protocol based on the Biophysical Profile of the Uterus (A group, n = 44) compared toii.Group B (n = 44) with the classic stimulation protocol (preceding treatment cycle in the same women).Results:1st part: The number of oocytes retrieved, the number of embryos per embryo transfer (E/T), the fertilization rates and clinical pregnancy were lower in group A. The number of live births per E/T was almost double in group B. The MMP-2 levels in group A compared to group B were significantly lower while the corresponding TIMP-2 levels were significantly higher. The only difference in the genetic testing was regarding MMP-1 levels which were lower in patients with GA gene polymorphism compared to patients of the same group with GG.2nd part:In this study, the stimulation protocol, based on Biophysical profile of the Uterus, was associated with a greater number of oocytes retrieved from each patient, fertilization rates and the number of embryos transferred per E/T. In group A there was a clear trend towards higher rates of clinical pregnancy and children born, without these differences reaching statistically significant levels. In the same group (A), clinical pregnancies increased parallel to the score on the Biophysical Profile.Conclusion:Reduced MMP-2 activity associated with increased levels of TIMP-2 may be involved in the pathogenesis of unexplained poor ovarian response. Comparing the three main groups, no differences in the frequency of polymorphisms were identified. However, women with polymorphism A/G had lower levels of MMP-1 compared to G/G homozygotes of the same group (A). The study provides insight into the role of MMPs and their Inhibitors in the mechanism of abnormal follicular development, and possible genetic predisposition. The findings of this study also suggest the application of the Biophysical Profile of the Uterus can improve the receptivity and help improve pregnancy rates of these women.

Υπογόνιμες νορμογοναδοτροπικές γυναίκες με φτωχή απάντηση στην ωοθηκική διέγερση, αποτελούν μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις στην Υποβοηθούμενη Αναπαραγωγή.Σκοπός της μελέτης:Η διερεύνηση του κατά πόσον οι Μεταλλοπρωτεϊνάσες (MMPs -1,2,3 και ΤΙΜΡ-2) και συγκεκριμένοι πολυμορφισμοί τους εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία της ‘ανεξήγητα φτωχής απάντησης στην ωοθηκική διέγερση’ (πρώτη Ενότητα) και να διαπιστωθεί εάν η εφαρμογή ενός ευέλικτου πρωτόκολου διέγερσης βασισμένο στο ‘Βιοφυσικό Προφίλ της Μήτρας’ θα βελτίωνε τα αποτελέσματα της Εξωσωματικής Γονιμοποίησης στις παραπάνω ασθενείς (δεύτερη Ενότητα).Υλικό και μέθοδοι:Στην 1η Ενότητα μελετήθηκαν τρεις ομάδες:i.υπογόνιμες νορμογοναδοτροπικές γυναίκες με ανεξήγητα φτωχή απάντηση στην ωοθηκική διέγερση (Ομάδα A, n=44),ii.υπογόνιμες γυναίκες με φυσιολογική απάντηση (Ομάδα Β n=42) και iii.γυναίκες αποδεδειγμένης γονιμότητας (Ομάδα Γ, n=66).Στη 2η Ενότητα μελετήθηκαν i.υπογόνιμες γυναίκες με φτωχή απάντηση που υποβλήθηκαν σε θεραπευτικό πρωτόκολλο βασισμένο στο Βιοφυσικό προφίλ της μήτρας (Ομάδα A, η=44) σε σύγκριση με ii.την Ομάδα Β (n=44) με το κλασικό πρωτόκολλο διέγερσης (προηγηθείς κύκλος θεραπείας στις ίδιες γυναίκες).Αποτελέσματα:Ενότητα πρώτη: Ο αριθμός ωαρίων που παραλήφθηκαν, ο αριθμός εμβρύων ανά εμβρυομεταφορά (Ε/Τ), τα ποσοστά γονιμοποίησης και κλινικών κυήσεων ήταν χαμηλότερα στην ομάδα Α. Ο αριθμός των ζώντων νεογνών ανά E/T ήταν σχεδόν διπλάσιος στην ομάδα Β. Τα επίπεδα ΜΜΡ-2 στην ομάδα Α, σε σύγκριση με την ομάδα Β, ήταν σημαντικά χαμηλότερα ενώ τα αντίστοιχα επίπεδα ΤΙΜΡ-2 βρέθηκαν σημαντικά υψηλότερα. Η μόνη διαφορά που προέκυψε στους γονιδιακούς ελέγχους ήταν όσον αφορά τα επίπεδα ΜΜΡ-1 τα οποία ήταν χαμηλότερα σε ασθενείς με γονιδιακό πολυμορφισμό τύπου GA σε σύγκριση με ασθενείς της ίδιας ομάδας του τύπου GG.Ενότητα δεύτερη: Στη μελέτη αυτή το πρωτόκολλο διέγερσης, που βασίστηκε στο Βιοφυσικό Προφίλ της Μήτρας, συνοδεύθηκε από μεγαλύτερο αριθμό ωαρίων που παραλήφθηκαν από κάθε ασθενή, ποσοστά γονιμοποίησης και αριθμό εμβρύων που μεταφέρθηκαν ανά Ε/Τ. Στην ομάδα Α σημειώθηκε σαφής τάση για μεγαλύτερα ποσοστά κλινικών κυήσεων και παιδιών που παραλήφθηκαν, χωρίς οι διαφορές αυτές να φθάσουν σε στατιστικά σημαντικά επίπεδα. Στην ίδια ομάδα (Α), οι κλινικές κυήσεις αυξήθηκαν παράλληλα με τη βαθμολογία στον πίνακα του Βιοφυσικού Προφίλ.Συμπέρασμα:Μειωμένη ΜΜΡ-2 δραστηριότητα σχετιζόμενη με αυξημένα επίπεδα ΤΙΜΡ-2, μπορεί να εμπλέκεται στην παθογένεση της ανεξήγητα φτωχής ωοθηκικής απάντησης. Συγκρίνοντας τις τρεις βασικές ομάδες, δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στη συχνότητα των πολυμορφισμών που μελετήθηκαν. Ωστόσο, γυναίκες με πολυμορφισμό τύπου A/G είχαν χαμηλότερα επίπεδα ΜΜΡ-1 σε σύγκριση με G/G ομοζυγώτες της ίδιας ομάδας (Α). Η μελέτη παρέχει ενδείξεις για το ρόλο των ΜΜΡς και των Αναστολέων τους στο μηχανισμό της παθολογικής ανάπτυξης των ωοθυλακίων, με πιθανή γενετική προδιάθεση.Τα ευρήματα αυτής της μελέτης υποδεικνύουν επίσης ότι συντονισμός των διαφόρων παραμέτρων του βιοφυσικού προφίλ της μήτρας μπορεί να βελτιώσει την υποδεκτικότητά της και να συμβάλει στην βελτίωση ποσοστών εγκυμοσύνης, πρωτού οι γυναίκες αυτές οδηγηθούν στη δωρεά ωαρίων.