Μελέτη των ορμονικών μεταβολών του πεπτικού συστήματος μετά από λαπαροσκοπική επιμήκη γαστρεκτομή για την θεραπεία της νοσογόνου παχυσαρκίας

Abstract

Εισαγωγή Η Παχυσαρκία είναι σήμερα η νόσος που προκαλεί τους περισσότερους θανάτουςστις προηγμένες κοινωνίες, μετά τα κακοήθη νεοπλάσματα. Ο Παγκόσμιος ΟργανισμόςΥγείας ( WHO ) ανακοίνωσε ότι το 2015 2,3 δισεκατομμύρια κάτοικοι της υφηλίου θαείναι υπέρβαροι και περισσότεροι από 700 εκατομμύρια παχύσαρκοι. Η συχνότητα τηςπαχυσαρκίας την τελευταία εικοσαετία έχει τριπλασιαστεί στον ενήλικο πληθυσμό, ενώέχει δεκαπλασιαστεί στα παιδιά.Νοσογόνος ΠαχυσαρκίαΕίναι η σο βαρή μο ρφή της νό σο υ ό ταν ο Δείκτης Μάζας Σώματο ς (B.M.I.)ξεπεράσει το 40. Στη χώρα μας υπολογίζεται ότι περίπου το 18,2% των γυναικών και το26% των ανδρών πάσχουν από νοσογόνο παχυσαρκία με ότι αυτό συνεπάγεται για τηδημόσια υγεία.Χειρουργική θεραπείαΞεκίνησε να εφαρμόζεται ως τρόπος αντιμετώπισης της νοσογόνου παχυσαρκίαςαπό τη δεκαετία του 1950. Είναι σημαντικό ότι ενώ οι συντηρητικοί τρόποιαντιμετώπισης της νοσογόνου παχυσαρκίας συνοδεύονται από υψηλά ποσοστάαποτυχίας, η χειρουργική θεραπεία είναι σήμερα η μόνη αξιόπιστη μέθοδος πουθεραπεύει μακροχρόνια τη νοσογόνο παχυσαρκία, με χαμηλά ποσοστά νοσηρότητας καιθνητότητας. Η επιμήκη γαστρεκτομή (SG) χρησιμοποιήθηκε αρχικά ως πρώτου σταδίουεπέμβαση σε υπερπαχύσαρκους αλλά και σε ασθενείς υψηλού κινδύνου που επρόκειτονα υποβληθούν σε χολοπαγκρεατική εκτροπή με δωδεκαδακτυλικό διακόπτη ή σε Rouxen-Yγαστρικό bypass. Σήμερα, η λαπαροσκοπική επιμήκης γαστρεκτομή (LSG) χρησιμοποιείται πλέονσαν πρώτης γραμμής επέμβαση στην αντιμετώπιση της νοσογόνου παχυσαρκίας,ειδικότερα σε ασθενείς με B.M.I.≥40 ή σε ασθενείς με B.M.I.≥35 και συνοδά νοσήματα,καθώς και σε ασθενείς με B.M.I.=30-35 και μεταβολικό σύνδρομο. Παρότι αρχικάκατηγοριοποιήθηκε ως περιοριστικού τύπου επέμβαση, φαίνεται ότι ο περιοριστικόςμηχανισμός από μόνος του δεν αρκεί για να εξηγήσει, ούτε τα καλά αποτελέσματα της απώλειας βάρους της επέμβασης, ούτε τον τρόπο με τον οποίο επηρεάζει και δρα,επιφέροντας σημαντικές αλλαγές τόσο στον ρυθμό κένωσης του στομάχου, όσο και στομεταβολισμό των ασθενών που υποβάλλονται στην επέμβαση. Είναι γνωστό ότι για τηνενεργειακή ισορροπία ενός ατόμου αλληλεπιδρούν το πεπτικό σύστημα, ο λιπώδης ιστόςκαι το κεντρικό νευρικό σύστημα. Ένας αριθμός πεπτιδίων που εκκρίνονται από τογαστρεντερικό σύστημα, φαίνεται να ρυθμίζει την ό ρεξη και την πρό σληψη ή ό χι τηςτροφής, μέσω της δράσης τους στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου.ΣκοπόςΝα αξιολογήσει αν η Λαπαροσκοπική Επιμήκη Γαστρεκτομή και η ταχύτερηγαστρική κένωση που παρατηρείται μετά από αυτή, επιδρά στη φυσιολογία τηςπρόσληψης τροφής μεταβάλλοντας την έκκριση μιας σειράς ορμονών του πεπτικού καισυγκεκριμένα της Γκρελίνης, Ινσουλίνης, Αμυλίνης, PP, PYY, GLP1, καθώς και τηςΛεπτίνης.ΜέθοδολογίαΑσθενείς15 ασθενείς υπεβλήθησαν σε Λαπαροσκοπική Επιμήκη Γαστρεκτομή (LSG).Προεγχειρητικά και μετεγχειρητικά στον 6ο και 12ο μήνα, έγινε συλλογή δειγμάτωναίματος, μετά από 12ωρη νηστεία και στα 60 και 120 λεπτά μετά από τη χορήγησηγεύματος ίσο με 447 Kcal, για τον προσδιορισμό των ορμονών του πεπτικού: γκρελίνης,ινσουλίνης, αμυλίνης, PP, PYY, GLP1, καθώς και της ορμόνης λεπτίνης. Σεαντιπαράθεση μελετήθηκαν 15 άτομα φυσιολογικού βάρους (μάρτυρες).Μέθοδος μέτρησης των εργαστηριακών παραμέτρωνΟ ποσοτικός προσδιορισμός και των 6 ορμονών έγινε ταυτόχρονα και σε διπλάδείγματα, με την βοήθεια μίας νέας μεθόδου, (Luminex®xMAP® technology) με τηνχρήση του MilliplexTMΣτατιστική Ανάλυσηmap kit, Human Gut Hormone panel HGT-68K; Millipore Corp.,St. Charles, Missouri 63304 U.S.A.Πραγματοποιήθηκε με το πρόγραμμα SPSS (έκδοση 13.0, SPSS Inc., Chicago, IL,USA). Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέση τιμή και διακύμανση (median and range).Το Mann-Whitney U test χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση μεταξύ των διαφορετικώνομάδων (ασθενών έναντι μαρτύρων) και η μέθοδος Wilcoxon χρησιμοποιήθηκε για τησύγκριση μεταξύ της ομάδας των ασθενών, προεγχειρητικά και μετά την επέμβαση. Σεόλες τις δοκιμασίες, τιμή P< 0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική. ΑποτελέσματαΗ μείωση του B.M.I. των ασθενών που υπεβλήθησαν σε LSG ήταν από το 46.8%(37.6-58.7 kg/m2), στο 34,6 (29,1-52,6 Kg/m2) στους 6 μήνες (P<0.01) και στο 32,9(26,1-48,8 Kg/m2Σύγκριση των παχύσαρκων ατόμων με τα άτομα φυσιολογικού βάρους, πρινκαι μετά την επέμβαση.) στους 12 μήνες αντίστοιχα (P<0.01). Κανένας ασθενής δεν αύξησε τοσωματικό του βάρος κατά την περίοδο διεξαγωγής της μελέτης.Παρότι κανείς από τους ασθενείς δεν ήταν γνωστός διαβητικός, η προεγχειρητικήσύγκριση τους με τους μάρτυρες ανέδειξε σημαντικές διαφορές στα επίπεδα τηςγλυκόζης, της ινσουλίνης και στο δείκτη HOMA (P<0.01).Προεγχειρητικά η σύγκριση των προγευματικών επιπέδων της γκρελίνης, του PP,του PYY και του GLP1 μεταξύ των παχύσαρκων ατόμων και των μαρτύρων δεν ανέδειξεσημαντική στατιστική διαφορά. Αντίθετα σημαντική στατιστική διαφορά παρατηρήθηκε60 λεπτά μετά το γεύμα, μόνο στα επίπεδα της ορμόνης γκρελίνης.Προεγχειρητικά μετρήθηκαν υψηλότερα επίπεδα αμυλίνης και λεπτίνης στουςπαχύσαρκους ασθενείς, με σημαντική στατιστική διαφορά σε σχέση με τα επίπεδα τωνμαρτύρων, τόσο πριν, όσο και μετά τη χορήγηση του γεύματος.Μετεγχειρητικά μετά την απώλεια του βάρους, σημαντική διαφορά (πριν καιμετά τη χορήγηση του γεύματος, τόσο στους 6 όσο και στους 12 μήνες) παρατηρήθηκεμόνο στα επίπεδα της λεπτίνης τα οποία παρά την μείωση τους, παρέμειναν σημαντικάυψηλοτέρα στα παχύσαρκα άτομα σε σχέση με τα επίπεδα των μαρτύρων (P <0.01 γιαόλες τις συγκρίσεις πριν και μετά το γεύμα).Αλλαγές μετά την (LSG) στα παχύσαρκα άτομα.Σημαντική βελτίωση παρατηρήθηκε στο γλυκαιμικό προφίλ των παχύσαρκωνατόμων, με πτώση της HbA1c από το 5,1% προεγχειρητικά, στο 4,8% στους 6 μήνες(P=0.02) και στο 4,2% στους 12 μήνες (P =0.01) μετά την επέμβαση.Σημαντική μείωση είχαμε επίσης στα προγευματικά επίπεδα των ορμονώναμυλίνης (P =0.028) και γκρελίνης (P =0.011) των παχύσαρκων ατόμων, τόσο στους 6όσο και στους 12 μήνες μετά την επέμβαση, μείωση που παρέμεινε στατιστικάσημαντική και μετά τη χορήγηση του γεύματος.Δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή στα προγευματικά επίπεδα τωνορμονών: GLP1, PP, και PYY συγκρινόμενα με αυτά προ της επέμβασης. Αντίθεταμετεγχειρητικά, μετά το γεύμα (τόσο στα 60 όσο και 120 λεπτά), παρατηρήθηκε μεγάληαύξηση στα επίπεδα των ορμονών GLP1 και PYY των παχύσαρκων ατόμων 6 μήνες μετά την επέμβαση, αύξηση που συνέχισε να υπάρχει και έγινε ακόμα μεγαλύτερη 12μήνες μετά την επέμβαση (P =0.008 και P =0.011 αντίστοιχα).Σημαντική αύξηση στα επίπεδα της ορμόνης PP των παχύσαρκων ατόμωνπαρατηρήθηκε 60 λεπτά μετά το γεύμα, τόσο 6 όσο και 12 μήνες μετά την επέμβαση (P=0.028).Επίσης, σημαντική μείωση στα προ και μετά του γεύματος επίπεδα της λεπτίνηςπαρατηρήθηκε τον 6ο και 12ο μετεγχειρητικό μήνα αντίστοιχα (P =0.012).ΣυζήτησηΣκοπός μας ήταν να εξετάσουμε τις αλλαγές που προκαλούνται σε ένα αριθμόορμονών του πεπτικού συστήματος και στη λεπτίνη την ορμόνη του λιπώδους ιστού,μετά από Λαπαροσκοπική Επιμήκη Γαστρεκτομή (LSG) και αν αυτές οι αλλαγέςσυμμετέχουν με κάποιο τρόπο, στον υποκείμενο μηχανισμό της απώλειας βάρους πουεπιτυγχάνεται μετά την επέμβασηΗ Γκρελίνη είναι μία δυνητικά ορεξιογόνος ορμόνη, που παράγεται κυρίως στοθόλο του στομάχου και τα βασικά της επίπεδα είναι χαμηλότερα στα παχύσαρκα άτομα,σε σχέση με τα άτομα φυσιολογικού βάρους.Στη μελέτη μας, προεγχειρητικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα της γκρελίνης,μεταξύ των παχύσαρκων και των μαρτυρών, βρέθηκε μόνο στα επίπεδα που μετρήθηκαν1 ώρα μετά το γεύμα. Μετεγχειρητικά, μετρήθηκαν χαμηλότερες τιμές τόσο σταπρογευματικά όσο και στα μεταγευματικά επίπεδα της γκρελίνης των παχύσαρκωνατόμων. Στην επιμήκη γαστρεκτομή γίνεται αφαίρεση του θόλου στον οποίο παράγεταικυρίως η γκρελίνη, πιθανά η μείωση των τιμών της που παρατηρείται μετά την επέμβαση,να συμβάλει στο μηχανισμό της απώλειας βάρους.Το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (PP) παράγεται στο πάγκρεας και συνδέεται μεμειωμένη λήψη τροφής στους ανθρώπους. Η έκκρισή του διεγείρεται από τη λήψητροφής και είναι ανάλογη του προσλαμβανόμενου θερμιδικού φορτίου.Στη μελέτη μας μετεγχειρητικά βρέθηκαν υψηλότερα επίπεδα PP στα παχύσαρκαάτομα, σε σύγκριση με τα προεγχειρητικά τους επίπεδα (τόσο στους 6 όσο και στους 12μήνες μετά την επέμβαση), μόνο στη μέτρηση των 60 λεπτών μετά τη λήψη τροφής,υποδεικνύοντας ότι η LSG πιθανά να προκαλεί αλλαγές στην έκκριση του PP από τοπάγκρεας. Έρευνες επιβεβαιώνουν ότι μετά από LSG υπάρχει ταχύτερη γαστρικήκένωση (η οποία παρεμπιπτόντως μεγιστοποιείται στα 60 λεπτά μετά τη χορήγηση τουγεύματος), γεγονός που ίσως να επηρεάζει θετικά την αυξημένη έκκριση του PP και πιθανά να οδηγεί σε μειωμένη πρόσληψη τροφής, δρώντας έτσι ευεργετικά στομεταβολισμό των ατόμων που έχουν υποβληθεί στην επέμβαση.Η αμυλίνη εκκρίνεται μαζί με την ινσουλίνη από τα β-κύτταρα του παγκρέατοςκαι οι δύο ορμόνες εκκρίνονται σε απάντηση τροφικών ερεθισμάτων. Mελέτες σεανθρώπους έχουν αποδείξει ότι οι συγκεντρώσεις της ινσουλίνης και της αμυλίνης στοπλάσμα αυξάνονται και ελαττώνονται παράλληλα, ακολουθώντας τα γεύματα. Ταπαχύσαρκα άτομα εμφανίζουν υψηλότερες συγκεντρώσεις αμυλίνης από ότι τα άτομαφυσιολογικού βάρους.Στη μελέτη μας οι παχύσαρκοι προεγχειρητικά, είχαν υψηλότερα επίπεδανηστείας αμυλίνης σε σύγκριση με τα άτομα φυσιολογικού βάρους. Μετεγχειρητικάκαταγράψαμε σημαντική μείωση των επίπεδων της αμυλίνης τόσο πριν όσο και μετά τογεύμα. Μετεγχειρητικά μετά το γεύμα ο ρυθμός έκκρισης της αμυλίνης άλλαξε και ήτανανάλογος του ρυθμού έκκρισης της ινσουλίνης και παρόμοιος με αυτόν πουπαρουσιάζουν τα υγιή άτομα που χαρακτηρίζεται από μια αρχική οξεία φάση έκκρισηςκαι από μια δεύτερη βραδεία φάση έκκρισης. Πιθανά αυτή η αλλαγή στην έκκριση τηςαμυλίνης, που παρατηρείται μετά την επέμβαση, να αντικατοπτρίζει την καλή λειτουργίατων β κυττάρων, επιδρώντας ευεργετικά στο ρυθμό έκκρισης της ινσουλίνης και στομεταβολισμό της γλυκόζης.Το PYY είναι ανορεξιογόνος ορμόνη, που εκκρίνεται κυρίως στον τελικό ειλεό,στο παχύ έντερο και το ορθό. Στη μελέτη μας μετεγχειρητικά, δεν παρατηρήθηκεδιαφορά στα επίπεδα νηστείας του PYY των παχύσαρκων ατόμων. Αντίθεταπαρατηρήθηκε μεγάλη ανταπόκριση, με αυξημένες τιμές του PYY, τόσο 60 όσο και 120λεπτά μετά το γεύμα (τόσο στους 6 όσο και στους 12 μήνες μετεγχειρητικά). Ηαπελευθέρωση του PYY διεγείρεται κυρίως από την παρουσία τροφής στον αυλό τουτελικού ειλεού και του παχέος εντέρου. Πιθανώς η ταχύτερη γαστρική κένωση πουπαρατηρείται μετά την LSG, μπορεί να οδηγεί στην αυξημένη μεταγευματική έκκρισητου PYY και αυτή με τη σειρά της να συμβάλλει στη μειωμένη πρόσληψη τροφής καιστη διατήρηση της απώλειας του βάρους.Το GLP1 εκκρίνεται μαζί με το PYY από τα L- κύτταρα του εντέρου, κυρίως τουτελικού ειλεού και του παχέος εντέρου. Επί πλέον το GLP-1 ως ινκρετίνη ρυθμίζει τηνέκκριση της ινσουλίνης ανάλογα με το ύψος των επιπέδων της γλυκόζης. Τα επίπεδα τουGLP1 αυξάνουν λίγα λεπτά μετά τη λήψη τροφής, ενώ τα προγευματικά του επίπεδαείναι χαμηλά. Έχει βρεθεί ότι το GLP1 μειώνει τη λήψη τροφής και επάγει την απώλειαβάρους. Στη μελέτη μας, μετά την επέμβαση δεν παρατηρηθήκαν διαφορές στις τιμές νηστείας των παχύσαρκων ατόμων, μεταγευματικά όμως παρατηρήθηκε μεγάληανταπόκριση με αυξημένες τιμές του GLP1, τόσο στα 60 όσο και στα 120 λεπτά (τόσοστους 6 όσο και στους 12 μήνες μετεγχειρητικά). Η αυξημένη μεταγευματική έκκρισητου GLP-1 που παρατηρείται μετεγχειρητικά, πιθανά να συμβάλλει όχι μόνο στηναπώλεια βάρους άλλα και στη βελτίωση του μεταβολισμού της γλυκόζης πουπαρατηρείται μετά την LSGΗ λεπτίνη εκκρίνεται σχεδόν αποκλειστικά από τον λιπώδη ιστό, μειώνει τηνπρόσληψη τροφής και ρυθμίζει κατά θετικό τρόπο το σωματικό βάρος και το ενεργειακόισοζύγιο. Η ανθρώπινη παχυσαρκία χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα λεπτίνης.Μελέτες υποδεικνύουν ότι μάλλον η λεπτινοαντοχή, παρά η υπερλεπτιναιμία συμβάλλειστην εμφάνιση της παχυσαρκίας. Στη μελέτη μας, τα παχύσαρκα άτομα είχαν πάνω από1500% υψηλότερα επίπεδα λεπτίνης νηστείας, σε σχέση με τα άτομα φυσιολογικούβάρους. Μετεγχειρητικά, παρατηρήθηκε μεγάλη πτώση των επιπέδων της λεπτίνης, τόσοστους 6, όσο και στους 12 μήνες. Καμία επίδραση δεν είχε το γεύμα στα επίπεδα τηςλεπτίνης, τόσο πριν όσο και μετά την επέμβαση.ΣυμπέρασμαΗ Λαπαροσκοπική Επιμήκη Γαστρεκτομή (LSG) προκαλεί σημαντική μεταβολήστην έκκριση ορμονών του ανωτέρου και κατωτέρου πεπτικού. Αυτές οι μεταβολές είναιπολύ πιθανό να παίζουν σημαντικό ρόλο στον υποκείμενο μηχανισμό της απώλειαςβάρους που παρατηρείται μετά την επέμβαση. Μακροχρόνια παρακολούθηση θα ήτανχρήσιμη ώστε να αναδείξει αν οι αλλαγές στα επίπεδα των ορμονών των παχύσαρκωνασθενών που παρατηρήθηκαν μετά από LSG διαρκούν για μεγαλύτερο των 12 μηνώνχρονικό διάστημα. Περαιτέρω έρευνες επίσης χρειάζονται για να διασαφηνιστεί οπολύπλοκος μηχανισμός μέσω του οποίου επιδρά η LSG στην έκκριση αυτών τωνορμονών.