Γενετικός έλεγχος της επιληψίας

Abstract

Many antiepileptic drugs (AEDs) act by binding to the a-subunit of voltage-gated sodium channels in neurons. One of the genes encoding the a-subunit is SCN1A gene. The functional SCN1A IVS5-91 rs3812718 G>A polymorphism may play a role on the responsiveness to AEDs. The aim of the present study was to investigate the influence of SCN1A gene polymorphism IVS5-91 G>A on the response to sodium channel blockers AEDs in monotherapy or polytherapy, in population of Thrace. Also, to investigate the rela-tionship of SCN1A gene polymorphism with the type of epilepsy (generalized, par-tial). We studied 200 patients with confirmed diagnosis of epilepsy. The control group comprised of 200 age and gender matched in-healthy subjects. Syndromic classification was determined according to the International League Against Epilepsy(1989). Patients were divided into two groups according to drug response: drug responsive and drug resistant patients. The drug responsive group was fur-ther studied, comparing monotherapy in maximum and minimum doses and monotherapy to polytherapy (monotherapy-resistant patients). The epilepsies were divided into generalized and focal (responsive and resistant). The SCN1A IVS5-91 rs3812718 G>A polymorphism was determined by Taqman assay. We found that there were no statistically significant differences in the allelic frequencies and genotype distributions between patients and controls (p=0.199, p=0.178, respectively). The distribution of SCN1A rs3812718 IVS5-91G>A genotypes did not differ significantly between drug resistant and drug respon-sive epilepsy patients (p=0.463). The differences in genotype distributions (A/A+A/G vs.G/G) between mono-therapy responsive and polytherapy responsive group were statistically significant (p=0.021). Within the monotherapy responsive group, patients with the A/A or A/G genotype needed higher dose AEDs than patients with G/G genotype (p=0.032). The study of epilepsy patients suffered from generalized epilepsy demonstrated a significant higher frequency of genotypes A/A+A/G vs. G/G compared with the control group (p=0.044). Furthermore, comparing the genotypes frequencies between focal and generalized epilepsy, we found a positive correlation of genotypes A/A, A/G with generalized epilepsy (p = 0.05). In summary, the present study demonstrated an association of SCN1A IVS5-91 rs3812718G>A polymorphism with AED responsiveness in monotherapy without evidence of effect on multidrug resistant epilepsy. The presence of A allele seems to correlate with generalized epilepsy.

Στόχος των περισσότερων ΑΕΦ είναι η α-υπομονάδα των δυναμικο-εξαρτώ-μενων ιοντικών διαύλων νατρίου στους νευρώνες. Ένα από τα γονίδια που κωδικοποιεί την α-υπομονάδα είναι το γονίδιο SCN1A. Ο πολυμορφισμός SCN1A IVS5-91 rs3812718 G>A μπορεί να παίξει ρόλο στην ανταπόκριση στην αντιεπιληπτική αγωγή. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί: 1) η επίδραση του SCN1A IVS5-91 rs3812718 G>A πολυμορφισμού στην ανταπόκριση στα ΑΕΦ που μπλοκάρουν τους ιοντικούς διαύλους νατρίου, σε μονοθεραπεία ή πολυθερα-πεία, στον πληθυσμό της Θράκης, 2) η συσχέτιση του πολυμορφισμού του SCN1A γονιδίου με τον τύπο της επιληψίας (γενικευμένη,εστιακή). Μελετήσαμε 200 ασθενείς με βέβαιη διάγνωση επιληψίας. H ομάδα ελέγχου αποτελούνταν από 200 υγιή άτομα, με όμοια κατανομή ηλικίας και φύλου. Τα επι-ληπτικά σύνδρομα ταξινομήθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Ένωσης κατά της Επιληψίας (1989). Οι ασθενείς διαχωρίστηκαν ανάλογα με την απάντηση στα ΑΕΦ σε ανταποκρινόμενους και ανθεκτικούς στην αντι-Ε αγωγή. Η ομάδα των ανταποκρινόμενων ασθενών μελετήθηκε περαιτέρω, συγκρίνοντας τη μονο-θεραπεία με μέγιστες και ελάχιστες δόσεις και τη μονοθεραπεία με την πολυθερα-πεία (ανθεκτικοί στη μονοθεραπεία ασθενείς). Οι επιληψίες χωρίσθηκαν σε γενι-κευμένες και εστιακές (ανταποκρινόμενες και ανθεκτικές). O πολυμορφισμός SCN1A IVS5-91 rs3812718 G> A προσδιορίστηκε με τη μέθοδο Taqman . Διαπιστώσαμε ότι δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις συχνότη-τες των αλληλόμορφων και των γονότυπων μεταξύ ασθενών και της ομάδας ελέγ-χου (p=0.199 και p=0.178 αντίστοιχα). Η κατανομή των SCN1A IVS5-91 rs3812718 G>Α γονότυπων δε διέφερε σημαντικά μεταξύ ανταποκρινόμενων ασθενών και ασθενών με ανθεκτική επιληψία (p=0.463). Οι διαφορές στην κατανομή των γονότυπων (A/A+A/G vs. G/G) μεταξύ αντα-ποκρινόμενων με μονοθεραπεία και ανταποκρινόμενων με πολυθεραπεία ήταν στατιστικά σημαντικές (p=0.021). Στην ομάδα μονοθεραπείας, ασθενείς με γονό-τυπο A/A ή A/G χρειάστηκαν μεγαλύτερες δόσεις ΑΕΦ σε σχέση με τους ασθενείς με γονότυπο G/G (p=0.032). Η μελέτη των ασθενών με γενικευμένη επιληψία ανέδειξε σημαντικά μεγαλύ-τερη συχνότητα των γονότυπων A/A+A/G vs. G/G σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (p= 0.044). Επιπλέον, συγκρίνοντας τις συχνότητες γονοτύπων μεταξύ εστιακής και γενικευμένης επιληψίας, βρήκαμε θετική συσχέτιση των γονότυπων Α/Α, Α/G με τη γενικευμένη επιληψία (p = 0.05). Συνοψίζοντας, η παρούσα μελέτη έδειξε συσχέτιση του πολυμορφισμού SCN1A IVS5-91 rs3812718G>A με την ανταπόκριση στη μονοθεραπεία χωρίς ενδείξεις επίδρασης στη φαρμακοανθεκτική επιληψία. Επιπλέον, η παρουσία του αλληλόμορφου Α φαίνεται να σχετίζεται με τη γενικευμένη επιληψία.