Dendritic contributions to neuronal and synaptic memory allocation

Abstract

It is generally accepted that the brain stores memories in distributed neuronal representations. The long-term storage of memories is believed to take place through the strengthening and weakening of synaptic connections between neurons. Recent research has begun to probe the mechanisms that underlie these changes in synaptic connections and to identify the correlates of specific memories in the brain, which are known as memory engrams or traces. These studies have identified a number of different factors, which determine memory storage, from molecular processes to network electrophysiological phenomena. Despite this progress in identifying pieces of the puzzle of the mechanism of memory, we are still lacking a unified framework, which can explain the experimental findings with regards to memory, and can predict the structure of memory traces. In this thesis we present a novel modeling approach to memory acquisition which combines multiple experimentally observed phenomena. We apply this model in specific well-studied memory-related experimental protocols and we use it to predict the structure of the resulting memory traces in multiple spatial scales, from the synaptic to the neuronal network level. In order to create a unifying framework for studying memory formation we incorporate mechanisms related to the consolidation of long-term memories in the brain. These include the mechanisms for plasticity-related protein capture according to the synaptic tagging and capture model, the localized modulation of excitability, as well as the effects of homeostasis and inhibition. Importantly, we study the effect of dendritic compartmentalization, which is known to affect memory, by incorporating dendritic phenomena in the description of neurons. Using this model, we show that the sub-cellular structure of memories, which consists of the distribution of synapses to specific neurons and specific dendritic branches is dependent on the ability of neurons to synthesize plasticity proteins in dendrites, and on the activation history of the neuron, which affects its excitability. In addition, we find that synapses tend to potentiate in groups, a phenomenon known as synapse clustering. We extend the model to the case of multiple memories in order to examine their possible interactions and find that the neuronal populations and the synapses that represent time-related memories are intertwined. Using the model, we predict the overlapping components of different memories as a function of time. Finally, we examine the role of dendritic spine reorganization, which occurs constantly in the brain, in the storage of memories.

Είναι γενικά αποδεκτό ότι ο οι μνήμες αποθηκεύονται με διάσπαρτο τρόπο στον εγκέφαλο. Η μακρόχρονη αποθήκευση της μνήμης πιστεύεται ότι λαμβάνει χώρα μέσω της ενδυνάμωσης και αποδυνάμωσης των συναπτικών συνδέσεων μεταξύ νευρώνων. Πρόσφατες έρευνες έχουν αρχίσει να εξερευνούν τους μηχανισμούς μέσω των οποίων γίνονται αυτές οι συνδέσεις, και να ταυτοποιούν το βιοφυσικό υπόστρωμα στο οποίο αποθηκεύονται συγκεκριμένες μνήμες, το ονομαζόμενο μνημονικό έγγραμμα ή ίχνος. Οι έρευνες αυτές έχουν ταυτοποιήσει ποικίλους διαφορετικούς μηχανισμούς, από το μοριακό ως το επίπεδο του νευρωνικού δικτύου, οι οποίοι καθορίζουν την μνημονική αποθήκευση. Παρ’ όλη την πρόσφατη πρόοδο για την ανακάλυψη των μηχανισμών μνήμης, δεν υπάρχει ακόμα μια ολοκληρωμένη θεωρία που να μπορεί να εξηγήσει τα πειραματικά ευρήματα σχετικά με τη μνήμη και να μπορεί να προβλέψει τη δομή των μνημονικών εγγραμμάτων.Σε αυτή την διατριβή παρουσιάζουμε μια πρότυπη προσέγγιση στην μοντελοποίηση της διαδικασίας της πρόσκτησης μνήμης που λαμβάνει υπόψιν της πολλαπλά πειραματικώς επιβεβαιωμένα φαινόμενα. Εφαρμόζουμε το μοντέλο αυτό σε συγκεκριμένα καλά μελετημένα πειραματικά πρωτόκολλα μνήμης και το χρησιμοποιούμε για να προβλέψουμε την εσωτερική δομή των εγγραμμάτων μνήμης σε πολλαπλές χωρικές κλίμακες, από την κλίμακα των συνάψεων ως την κλίμακα του νευρωνικού δικτύου. Προκειμένου να δημιουργήσουμε ένα ενοποιημένο υπόβαθρο για τη μελέτη της πρόσκτησης μνήμης, εισάγουμε πολλαπλούς μηχανισμούς και κανόνες σχετικούς με την παγιοποίηση της μακρόχρονης μνήμης. Σε αυτούς τους μηχανισμούς συγκαταλέγονται οι μηχανισμοί για την δέσμευση πρωτεϊνών από συνάψεις σύμφωνα με το μοντέλο "συναπτικής σήμανσης και δέσμευσης", ο μηχανισμός δενδριτικής αλλαγής της διεγερσιμότητας των νευρώνων, καθώς και οι συνέπειες των ομοιοστατικών μηχανισμών και η επίδραση των κατασταλτικών νευρώνων. Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό είναι ότι μελετάμε τις συνέπειες της δενδριτικής διαμερισματοποίησης των νευρώνων, που είναι γνωστό ότι επηρεάζει τις ιδιότητες της μνήμης, υλοποιώντας κανόνες που αντιστοιχούν σε δενδριτικά φαινόμενα στους νευρώνες του μοντέλου. Αρχικά, χρησιμοποιώντας το μοντέλο, δείχνουμε ότι η υποκυτταρική δομή των εγγραμμάτων μνήμης, που αποτελείται από την κατανομή συνάψεων σε συγκεκριμένους νευρώνες και σε συγκεκριμένους δενδριτικούς κλάδους, εξαρτάται από την διαθεσιμότητα πρωτεϊνών στους δενδρίτες και από το ιστορικό ενεργοποίησης του νευρώνα, το οποίο επηρεάζει τη διεγερσιμότητά του. Επιπλέον, βρίσκουμε ότι οι συνάψεις τείνουν να ενδυναμώνονται κατά ομάδες δημιουργώντας συστάδες συνάψεων. Στη συνέχεια επεκτείνουμε το μοντέλο στη μελέτη περισσότερων από μία μνημών και βρίσκουμε ότι οι νευρωνικοί πληθυσμοί που αντιπροσωπεύουν τις διαφορετικές μνήμες είναι αλληλοεπικαλυπτόμενοι. Με χρήση του μοντέλου, προβλέπουμε την αλληλοεπικάλυψη ως συνάρτηση του χρόνου. Τέλος, εξετάζουμε το ρόλο της ανακατάταξης συναπτικών συνδέσεων (η οποία γίνεται συνεχώς στον εγκέφαλο) , στην μνημονική αποθήκευση.