Κληρονομική σχέση μεταξύ των καρκίνων μαστού, μήτρας και ωοθηκών

Abstract

Introduction: Breast cancer is a serious, potentially fatal disease and is the most common malignancy in women. In women it is the second leading cause of death from malignancies. In Greece, every year, about 6,500 women develop cancer. Approximately 70% of breast cancer cases occur in women with no previous family history of the disease and are considered sporadic malignancies. However, in 30% of women breast cancer has a hereditary or familial etiology. Genetic factors, including important related genes (BRCA1, BRCA2, p53, ΡΤΕΝ, CHEK2, ATM, CDH1, MSH2,6, NBS1, RAD50, BRIP1 and PALB2), may be responsible for up to 10% of breast cancer cases in developed countries. A number of studies have revealed that women diagnosed with positive family history present an early age of onset, bilateral breast cancer, advanced stage and negative hormone receptors with a less favorable prognosis. The major characteristic of BRCA1 tumors, in up to 90%, is that they do not express estrogen (ER-) and progesterone (PR-) receptors. Additionally, the majority of these tumors do not express HER2 receptors (HER2-). Neoplasms which are associated with the BRCA2 gene, have a similar expression of hormonal receptors as the sporadic cases. After breast cancer, ovarian cancer is the second cause of death caused by gynecological cancers while endometrial cancer is the fourth most common cancer in women. Inherited endometrial adenocarcinomas appear as synthetic of Lynch or Cowden syndromes. Aim of the study: To establish in Greece, for the first time, a standard survey of patients with a familial history of breast/ovarian/endometrial cancers with the aim of specifically collecting the data (pathological, epidemiological and genetic), from women with familial and hereditary breast/ovarian/endometrial cancers and the ultimate objective of improving genetic counseling. Material and Methods: In collaboration with tree major hospitals in Athens: "Alexandra", "Agios Savvas" and "Metaxa" women aged 19 to 80 years, who were at a high risk of developing hereditary breast/ovarian/endometrial, were studied. We divided our sample into two groups: Familial Breast-Ovarian Cancer (FBOC) group including patients with positive family history (n=361) and Hereditary Breast-Ovarian Cancer (HBOC) group with identified deleterious mutation in one of the most common breast/ovarian susceptibility genes (n=35). After careful analysis of family histories, blood samples of the most phenotypically affected member of the family were taken for genetic testing. Genes (BRCA1, BRCA2, CDH1, MSH2,6, CHEK2) responsible for the development of hereditary breast/ovarian cancer syndrome were tested. Statistical analysis: Methods of descriptive statistics were used to illustrate the results of the analysis with the help of a specific statistical program, SPSS 17.0. P-value of 0.05 and a 95% confidence interval were used as statistical benchmarks. The student’s t test was used for comparison of means between the two groups and the Pearson Chi-Square (Crosstabs) or the Fisher’s exact test when appropriate, for comparisons between proportions. Numerical data were evaluated for normality with the Shapiro-Wilk test. When the criteria for normality were not met a non-parametric test such as Wilcoxon test (Mann-Whitney), Kruskal-Wallis and the X2 test were used. Results: The study lasted three years, from April 2009 to June 2012. From 361 women aged 19 to 80 years with strong history of breast /ovarian cancer (FBOC group), 304 (71.2%) patients, were diagnosed with breast cancer and 31 (7.3%) patients with ovarian cancer. The appearance of both tumors in the same patients was observed in 7 (1.6%) cases, while 10 (2.3%) were diagnosed with endometrial cancer. The mean age of the onset of familial and hereditary breast cancer was 48.15 years (SD=11.17) and 40.36 (SD=8.3) respectively, while the average age of diagnosis of familial and hereditay ovarian was 50.73 (SD=9.8) and 41.33 (SD=8.3) years respectively. The mean age of the onset of familial endometrial cancer was 53.9 years. When evaluating age difference of breast cancer between three generations in each group, the independent t-test indicated the mean age at diagnosis of 55.27 years (SD 14.5) in the older generation (Gen 2) in FBOC group and 50.1 years (SD 13.4) in HBOC group. The difference between Gen 3 and Gen 2 was approximately 7.12 years (P<0.0001) in FBOC group and 9.74 years (P<0.0097) in HBOC group. The most common histological type of breast cancer in both groups was the invasive ductal carcinoma and there was an increased proportion of medullary carcinoma also (14.3% = 4/28). As for ovarian cancer, the epithelial carcinomas were observed in all cases. From the total of 195 cases with known hormone status of familial cancer ER-negative tumors observed in 70 (35.9%) women, while the percentage was much higher in patients with hereditary breast cancer (75%) (P=0.0001). The progesterone receptors were found negative in most hereditary cases (67.9%) (P=0.03). Negative HER-2 overexpression was observed in most breast cancers in both groups with higher prevalence in HBOC group (85.7%) (P=0.03). Interestingly, of all hereditary breast cancers, regardless of the type of mutation, in 57.1% (16/28) of patients found triple negative type of malignancy. Age at first full-term pregnancy was not statistically significantly associated with age of diagnosis of breast cancer in none of the two groups with p-value to be 0.812 and 0.465 for FBOC and HBOC groups accordingly. On the other hand, among parous patients, an increasing number of full-term pregnancies was associated with a statistically significant increase in age of onset of breast cancer (P=0.001) for both groups. Each additional birth increased the age of onset of familial breast cancer by an average of 3.9 years and by 6.7 years for hereditary breast cancer, reducing this way the risk of breast cancer. The younger the age at diagnosis of familial breast cancer the higher was the likelihood of grade 3 tymors, ER and triple negative breast cancer. The same negative correlation for PR and triple negative hormone status with p-value 0.002 and 0.017 respectively existed with hereditary breast cancer. Patients carrying mutations in the BRCA1 gene had greater probability do not express estrogen (P=0.006), progesterone receptors (P=0.03) as well as greater probability of triple negative cancer (P=0.009) compared with patients carrying mutations in the BRCA2 gene. Conclusions: Our study provides information on phenotypic, epidemiological, histological and immunohistochemical characteristics of women with positive family history of breast and ovarian cancer in Greece. Women were diagnosed with HBC in earlier age than those with FBC. Breast and ovarian cancers in both groups appeared to be diagnosed at an earlier age in later generations. Our findings show that FBC tends to present IDC, high grade tumors, ER positive and absence of HER-2 overexpression. Women who carry mutations in the BRCA1 gene had an increased likelihood of IDC, ER/PR- as well as triple negative breast cancer, high grade and consistently poorer prognosis. There is a direct relationship between the age and biomarkers of tumors such as hormone receptors and grade of differentiation. Finally, our data provide evidence that age of first full-term pregnancy did not protect against nether familial nor hereditary breast cancer development. On the other hand, each additional full-term birth increases the age of onset of familial and hereditary breast cancer.

Εισαγωγή: Ο καρκίνος του μαστού είναι σοβαρή και δυνητικά θανατηφόρα νόσος και είναι η πιο συχνή κακοήθεια στο γυναικείο πληθυσμό. Αποτελεί τη δεύτερη συχνότερη αιτία των θανάτων από κακοήθεις νεοπλασίες στις γυναίκες. Στην Ελλάδα κάθε χρόνο περίπου 6.500 γυναίκες εμφανίζουν τη νόσο. Περίπου 70% των περιστατικών καρκίνου μαστού εμφανίζονται σε γυναίκες χωρίς προηγούμενο οικογενειακό ιστορικό για τη νόσο και θεωρούνται σποραδικές κακοήθειες. Σε ένα ποσοστό γυναικών (30%), όμως, ο καρκίνος του μαστού έχει κληρονομική ή οικογενή αιτιολογία. Οι γενετικοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων και των σημαντικότερων σχετικών γονιδίων (BRCA1, BRCA2, p53, ΡΤΕΝ, CHEK2, CDH1, MSH2,6, ATM, NBS1, RAD50, BRIP1 και PALB2), είναι δυνατόν να ευθύνονται μέχρι και για το 10% των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού στις αναπτυγμένες χώρες. Ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου για τον οικογενή και κληρονομικό καρκίνο μαστού-ωοθηκών, σύμφωνα με τις περισσότερες μελέτες, είναι η ανάπτυξη καρκίνου σε μικρότερη ηλικία και όσο για τον καρκίνο του μαστού, με δυσμενή ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά, όπως: αρνητικούς ορμονικούς και HER2 υποδοχείς. Αντιθέτως, τα νεοπλάσματα που σχετίζονται με BRCA2 έχουν παρόμοια έκφραση ορμονικών υποδοχέων με τις σποραδικές περιπτώσεις. Επίσης, παρατηρείται η συσχέτιση του καρκίνου του μαστού με την ηλικία πρώτου τοκετού και τον τόκο της γυναίκας. Καρκίνος των ωοθηκών αποτελεί την πέμπτη αιτία θανάτου από κακοήθειες στο γυναικείο πληθυσμό και τη 2η αιτία θανάτου από γυναικολογικό καρκίνο και ο καρκίνος του ενδομητρίου είναι ο τέταρτος σε συχνότητα καρκίνος στις γυναίκες. Τα γενετικά κληρονομούμενα αδενοκαρκινώματα του ενδομητρίου εμφανίζονται ως συνθετικό των συνδρόμων Lynch ή Cowden. Σκοπός της μελέτης: Να αξιολογήσει και να συγκρίνει τα κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά καθώς και την ηλικία του πρώτου τοκετού και του τόκου των Ελληνίδων γυναικών με οικογενή και κληρονομικό καρκίνου του μαστού-ωοθηκών-ενδομητρίου. Η μελέτη αυτή ξεχωρίζει και υπογραμμίζει με σαφήνεια τις διαφορές μεταξύ αυτών των δύο ομάδων. Ο άλλος στόχος της παρούσας ανάλυσης ήταν να αξιολογήσει τις τάσεις στην ηλικία διαγνώσεις σε τρεις γενιές σε γυναίκες με οικογενή και κληρονομικό καρκίνο μαστού-ωοθηκών. Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης έχουν ως στόχο να παρέχει πιο ακριβή πρόγνωση και τον καλύτερο σχεδιασμό του πληθυσμιακού ελέγχου των γυναικών με έντονο οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μαστού-ωοθηκών στην Ελλάδα. Υλικό και Μέθοδοι: Σε συνεργασία με τρία μεγάλα νοσοκομεία της Αθήνας: «Αλεξάνδρα», «Άγιος Σάββας» και «Μεταξά» μελετήθηκαν 361 γυναίκες ηλικίας από 19 έως 80 ετών οι οποίες ανήκουν στην ομάδα υψηλού κίνδυνου ανάπτυξης κληρονομικού καρκίνου μαστού/ωοθηκών/ενδομητρίου. Το δείγμα χωρίστηκε σε δύο ομάδες: οικογενή (361) και κληρονομικό (35) καρκίνο του μαστου/ωοθηκών/ενδομητρίου. Ύστερα από προσεκτική μελέτη του οικογενειακού ιστορικού ελήφθη δείγμα αίματος για γενετικό έλεγχο από το πιο επιβεβαρυμμένο φαινοτυπικά άτομο της οικογένειας. Ελέγξαμε γονίδια (BRCA1, BRCA2, CDH1, MSH2,6, CHEK2) υπεύθυνα για τη ανάπτυξη κληρονομικού συνδρόμου καρκίνου των μαστού/ωοθηκών/ενδομητρίου. Στατιστική ανάλυση: Για την περιγραφή των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκαν οι μέθοδοι της περιγραφικής και συμπερασματολογικής στατιστικής με τη βοήθεια του ειδικού στατιστικού προγράμματος SPSS 17.0. Ως στατιστικό επίπεδο αναφοράς χρησιμοποιήθηκε το p-value 0.05 και 95% διάστημα εμπιστοσύνης. Για τη σύγκριση των μέσων τιμών μεταξύ των δύο ομάδων χρησιμοποιήθηκαν Student’s t-test και Pearson Chi-Square (Crosstabs) δοκιμασία ή Fisher’s exact test για τις συγκρίσεις μεταξύ των ποσοστών. Οι μη-παραμετρικες δοκιμασίες ήταν οι ακόλουθης: η δοκιμασία του Wilcoxon (Mann-Whitney), Kruskal-Wallis, X2 και μέθοδος της απλής γραμμικής παλινδρόμησης. Αποτελέσματα: Από το σύνολο των 361 γυναικών ηλικίας από 19 έως 80 ετών με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού-ωοθηκών (ΟΚΜΩ) οι 304 (71.2%) ασθενείς ήταν με διαγνωσμένο καρκίνο του μαστού και 31 (7.3%) ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών. Η εμφάνιση και των δυο νεοπλασμάτων στην ίδια ασθενή παρατηρήθηκε σε 7 (1.6%). Η μέση ηλικία διάγνωσης οικογενούς καρκίνου του μαστού ήταν 48,15 ετών (SD=11.17), ενώ του κληρονομικού καρκίνου 41,33 ετών (SD=10.88). H μέση ηλικία διάγνωσης οικογενούς καρκίνου των ωοθηκών ήταν 50.73 ετών (SD=9.8), ενώ του κληρονομικού ήταν 41.33 (SD=8.3). Η μέση ηλικία εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου σε άτομα με έντονο οικογενειακό ιστορικό ήταν 53.9 ετών Στην παρούσα μελέτη αξιολογήθηκε η μέση ηλικία διάγνωσης οικογενούς και κληρονομικού καρκίνου του μαστού (ΚΚΜΩ) σε τρεις γενιές (Gen 3,Gen 2, Gen 1). Παρατηρήσαμε στατιστικά σημαντική μείωση της ηλικίας εμφάνισης καρκίνου του μαστού στην επόμενη γενιά, συγκρίνοντας τη Gen 3 και Gen 2, κατά 7.12 (Ρ < 0.0001) χρόνια στην ομάδα γυναικών με οικογενή καρκίνο μαστού και κατά 9.74 (Ρ = 0.0097) χρόνια στην ομάδα ασθενών με κληρονομικό καρκίνο του μαστού. Ο πιο συχνός ιστολογικός τύπος καρκίνου του μαστού στην παρούσα εργασία είναι το διηθητικό πορογενές καρκίνωμα και στις δυο ομάδες ασθενών, επίσης παρατηρούνται αυξημένα ποσοστά μυελοειδούς καρκινώματος (14.3% = 4/28) στις γυναίκες με κληρονομικό καρκίνο του μαστού. Αυξημένα ποσοστά θετικών οιστρογονικών υποδοχέων (ER) (64.1%) βρέθηκαν σε γυναίκες με οικογενή καρκίνο του μαστού. Η πλειονότητα των περιπτώσεων (28/35) της ομάδας ΚΚΜΩ αποτελείται από γυναίκες, οποίες φέρουν μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA1. Για το λόγω αυτό παρατηρήθηκαν αυξημένα ποσοστά αρνητικών οιστρογονικών (75%) και προγεστερονικών υποδοχέων (67.9%). Δηλαδή το 90.9% (20/22) των ασθενών με μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA1 ήταν ER- και 77.3%% (17/22) PR-. Όσον αφορά στο γονίδιο BRCA2 τα ποσοστά των θετικών και αρνητικών υποδοχέων είναι 75% (3/4) και 25% (1/4) αντίστοιχα και για τους δύο υποδοχείς. Παρατηρήσαμε πως αυξημένα ποσοστά αρνητικών HER-2/neu υποδοχέων είχαν γυναίκες που φέρουν μετάλλαξη στο γονίδιο BRCA1 (90.9% = 20/22), χωρίς αυτό να έχει στατιστικά σημαντική διαφορά (p-value 0.136) σε σύγκριση με τις γυναίκες που φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA2. Σχεδόν 20% των γυναικών με οικογενή καρκίνο του μαστού διαγνώστηκαν με triple negative ανοσοφαινότυπο και το 57.1% ασθενών με κληρονομικό καρκίνο του μαστού (Ρ = 0.03), το οποίο συνδέεται κυρίως με την παρουσία μεταλλάξεων στο γονίδιο BRCA1. Η μελέτη αυτή ανέδειξε το grade 3 ως συχνότερο βαθμό διαφοροποίησης και στις δυο ομάδες με υψηλότερα ποσοστά να παρατηρούνται στην ομάδα του ΚΚΜΩ (75.9%=22/28) Όπως προκύπτει από τα αποτελέσματα της εργασίας μας υπάρχει έντονη συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας και της έκφρασης των οιστρογονικών υποδοχέων (Ρ=0.05), του τριπλά αρνητικού φαινοτύπου (Ρ= 0.003) και του χαμηλού βαθμού διαφοροποίησης (Ρ=0.006) στην ομάδα του ΟΚΜΩ. Όσον αφορά στην ομάδα με κληρονομικό καρκίνο του μαστού, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας και των προγεστερονικών υποδοχέων (Ρ=0.002), όπως και του τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού (Ρ=0.017). Αναλύοντας τα γενεαλογικά δέντρα της κάθε ασθενούς από την αρχική κοόρτη (427 οικογένειες), βρέθηκε πως το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών και στις δυο ομάδες είχαν εμφανής οικογενειακό ιστορικό καρκίνου μαστού-ωοθηκών προερχόμενο από την πλευρά της μητέρας Η μελέτη αυτή δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας διάγνωσης της νόσου και της ηλικίας του πρώτου τοκετού σε καμία από τις δύο ομάδες. Τα ευρήματά μας έδειξαν ότι η αύξηση του τόκου ασκεί προστατευτική δράση στην πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες με οικογενή και κληρονομικό καρκίνο του μαστού. Η αύξηση της ηλικίας εμφάνισης της νόσου σε σχέση με τον τόκο ήταν στατιστικά σημαντική και στις δύο ομάδες (κατά μέσο όρο 3,9 χρόνια για τον οικογενή και κατά 6,7 χρόνια για τον κληρονομικό καρκίνο του μαστού). Συμπεράσματα: Σύμφωνα με τα στοιχεία μας, οι γυναίκες με κληρονομικό καρκίνο του μαστού είχαν διαγνωστεί σε μικροτερη ηλικία από ότι τα άτομα με οικογενειακό ιστορικό. Ο καρκίνος του μαστού και των ωοθηκών και στις δύο ομάδες φάνηκε να εμφανίζεται σε μικρότερη ηλικία σε μεταγενέστερες γενιές. Τα ευρήματά της έρευνας δείχνουν ότι ο οικογενής καρκίνος του μαστού τείνει να εμφανίζει χαρακτήρες διηθητικού πορογενούς καρκινώματος, χαμηλής διαφοροποίησης, με ER+ και αρνητικούς HER-2 υποδοχείς. Οι γυναίκες που φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο BRCA1 είχαν επίσης αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης διηθητικού πορογενούς καρκινώματος, χαμηλής διαφοροποίησης με ER-/PR- όπως και τριπλά αρνητικά καρκινώματα. Υπάρχει άμεση σχέση μεταξύ της ηλικίας και μοριακών βιολογικών δεικτών, όπως υποδοχέων ορμονών και βαθμού διαφοροποίησης. Τέλος, τα δεδομένα μας παρέχουν ενδείξεις ότι η μικρότερη ηλικία της πρώτης τελειόμηνης εγκυμοσύνης δεν προστατεύει ούτε από οικογενειακό ούτε από κληρονομικό καρκίνου του μαστού. Από την άλλη πλευρά, κάθε επιπλέον τελειόμηνη κύηση αυξάνει την ηλικία εμφάνισης του οικογενούς και κληρονομικό καρκίνο του μαστού. Αυτό σημαίνει πως οι γυναίκες με ισχυρό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού και ιδιαίτερα εκείνες με μετάλλαξη σε ένα από τα γονίδια υπεύθυνα για την εμφάνιση καρκίνου του μαστού- ωοθηκών θα πρέπει να ενθαρρύνονται να έχουν περισσότερα παιδιά σε μικρότερες ηλικίες, ιδανικά, πριν από την υπολογιζόμενη πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού.