Ο ρόλος του E2F1 στο λέμφωμα Hodgkin

Abstract

Hodgkin’s lymphoma (HL) was first described by Sir Thomas Hodgkin in 1832, from which it took its name. It is considered up to now, in most cases, a B-cell lymphoma without excluding cases of T-cell origin. It constitutes 30% of all lymphomas. The basic diagnostic feature of HL is the presence of rare neoplastic multinucleated Reed-Sternberg and mononuclear Hodgkin cells (HRS cells) within an inflammatory reactive environment of T and B lymphocytes, admixed with plasma cells, macrophages, eosinophils, mast cells and fibroblasts. It seems that the microenvironment interacts with the tumor cells and somehow ensures their survival.The E2F-1 transcriptional factor is the first and best described member of the E2F family. It consists of an N terminal binding site of DNA and one C final position for binding “pocket” proteins. The E2F1 selectively binds to Retinoblastoma protein (pRb). This connection is the first and most important interaction between E2F factors and "pocket" proteins. E2F-1 appears on the G1-S phase of interphase. Molecules such as proteins ATM / ATR and chk2 directly phosphorylate E2F1 in Ser positions 31 and Ser 364 respectively during DNA repair process and thus E2F1 participates in the DNA damage response pathway (DDR).Its role is rather surprising, as it has been proven to promote proliferation or apoptosis in different tissues, events that are by nature opposed processes. The role of E2F1 in HL has not been elucidated and its effect on the development and course of this entity remains unknown.The purpose of our study was to examine the immunohistochemical expression of E2F-1 in HL and to correlate it with proliferation and apoptosis of the tumor, clinicopathological parameters and patient outcome, as well as with the expression of the downstream molecules p53 and p21.E2F-1 showed a median value of 80 %. A significant positive correlation was found between expression of E2F-1 and p53 (p= 0.034). Following stratification of our cases, within the group harboring functional p53, a statistically significant inverse correlation was identified between E2F-1 and Topo IIa (p= 0.019).E2F-1 is upregulated in the context of HL and its expression is inversely associated with proliferation. It seems that functional p53 can modulate the relationship between E2F-1 expression and tumor kinetics in HL. E2F-1 is likely capable of leading to apoptosis, acting thus as a tumor suppressor gene in HL.

Το λέμφωμα Hodgkin (ΛΗ) περιγράφτηκε για πρώτη φορά από τον Sir Thomas Hodgkin το 1832, από τον οποίο πήρε και το όνομά του. θεωρείται σήμερα, στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, λέμφωμα Β-κυτταρικής αρχής χωρίς να αποκλείονται περιπτώσεις Τ-κυτταρικής προελεύσεως. Βασικό διαγνωστικό χαρακτηριστικό της νόσου είναι η παρουσία των κυττάρων Reed-Sternberg, που αποτελούν τα τυπικά νεοπλασματικά κύτταρα του λεμφώματος, καθώς και των μονοπύρηνων κυττάρων Hodgkin. Σημαντικό ρόλο για τη διάγνωση της νόσου έχει το περιβάλλον στο οποίο εμφανίζονται τα νεοπλασματικά κύτταρα, ένα υπόστρωμα φλεγμονώδους διήθησης μη νεοπλασματικής φύσης αποτελούμενο από ηωσινόφιλα, λεμφοκύτταρα, ιστιοκύτταρα και άλλα βοηθητικά κύτταρα. Φαίνεται πως το μικροπεριβάλλον αυτό αλληλεπιδρά με τα νεοπλασματικά κύτταρα και κατά κάποιο τρόπο εξασφαλίζει την επιβίωση τους.Ο παράγοντας E2F-1 αποτελεί τον πρώτο και πιο καλά μελετημένο παράγοντα της οικογένειας των E2F. Περιλαμβάνει στο μόριό του μία Ν τελική θέση πρόσδεσης του DNA και μία C τελική θέση για την πρόσδεση των πρωτεϊνών “ pocket. Ο E2F1 συνδέεται εκλεκτικά με την πρωτείνη του ρετινοβλαστώματος (pRb). Η σύνδεση αυτή αποτελεί την πρώτη και πιο σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ παραγόντων E2F και “pocket” πρωτεϊνών Ο παράγοντας E2F-1 εμφανίζεται στη φάση G1-S της μεσόφαση. Μόρια όπως οι πρωτεΐνες ATM/ATR και chk2 φωσφορυλιώνουν απευθείας το E2F1 στις θέσεις Ser 31 και Ser 364 αντίστοιχα κατά τη διαδικασία αποκατάστασης βλαβών του DNA, συμμετέχοντας με τον τρόπο αυτό ο E2F1 στο μονοπάτι της απάντησης σε βλάβη του DNA (DNA damage response pathway, DDR).Ο ρόλος του είναι παράδοξος, καθώς έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να ευοδώνει τον πολλαπλασιασμό, ή να προάγει την απόπτωση σε διαφορετικούς ιστούς, γεγονότα που αποτελούν από τη φύση τους αντίθετες διαδικασίες. Ο ρόλος του E2F1 στο ΛΗ δεν έχει μελετηθεί και άγνωστη παραμένει η επίδρασή του στην εξέλιξη και πορεία αυτής της νοσολογικής οντότητας.Στόχος της παρούσας διατριβής είναι η μελέτη της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης του E2F-1 στο ΛH και η συσχέτισή του με τον πολλαπλασιασμό και την απόπτωση, με τις κλινικοεργαστηριακές παραμέτρους και την επιβίωση των ασθενών, καθώς και με την έκφραση άλλων μορίων όπως της p53 και της p21 που συμμετέχουν σε βασικά μονοπάτια των κινητικών παραμέτρων του όγκου.Η έκφραση του E2F-1 εμφάνισε διάμεση τιμή 80% και θετική συσχέτιση με την έκφραση της πρωτείνης p53 (p= 0.034). Ακολουθώντας μια διαστρωμάτωση των περιπτώσεων με βάση τη λειτουργική p53, στην ομάδα των ασθενών που δημιουργήθηκε προέκυψε μια στατιστικώς σημαντική αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης του E2F-1 και ενός δείκτη του πολλαπλασιασμού, της TopoIIa (p= 0.019). Καμιά στατιστικώς σημαντική συσχέτιση δεν προέκυψε μεταξύ της έκφρασης του E2F-1 και των κλινικοεργαστηριακών παραμέτρων ή την επιβίωση των ασθενών.Ο παράγοντας E2F-1 υπερεκφράζεται στο ΛΗ και η έκφρασή του σχετίζεται αντίστροφα με τον πολλαπλασιασμό. Φαίνεται ότι η λειτουργική p53 μπορεί να ρυθμίσει τη σχέση του E2F-1 με τις κινητικές παραμέτρους του όγκου.