Συσχέτιση μεταξύ της μικρολευκωματινουρίας και της μεταγευματικής τριγλυκεριδαιμίας σε άτομα με διαβήτη τύπου 2

Abstract

Macrovascular complications are the leading cause of morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Microalbuminuria (MA) is common and is a well-establisced risk factor for macrovascular diseases in patients with T2DM. A number of abnormalities have been described in diabetic patients with MA, including high blood pressure, dyslipidaemia, insulin resistance, endothelial dysfunction, left ventricular hypertrophy, hypercoagulation, and high plasma homocysteine as well as C-reactive protein levels, all of which increase the cardiovascular risk in this group of patients. Diabetic dyslipidaemia, which is also very frequent in patients with T2DM, is characterized by high levels of fasting triglycerides (TGs), low HDL cholesterol levels, and predominance of small, dense LDL cholesterol particles. Furthermore, the majority of patients with T2DM show high and prolonged postprandial hypertriglyceridemia after meals. Epidemiological data suggest that that high plasma TG levels, both in the fasting state and postprandially, are assciated with cardiovascular diseases in patients with diabetes. Lipoprotein lipase (LPL) is the key enzyme involved in the metabolism of TG-rich lipoproteins. However, literature data on the activity of LPL in patients with MA are not unanimous: some studies found decreased plasma LPL activity in microalbuminuric subjects, whereas others found no difference in LPL activity between normoalbminuric and microalbuminuric subjects.The main aim of this study was to evaluate the correlation between MA and postprandial hypertriglyceridaemia in patients with T2DM. Furthermore, potential differences in LPL and hepatic lipase (HL) activity, as well as in apolipoprotein A-V (apoA-V), apoC-II, and apoC-III involved in TG metabolism, between patients with and without MA were also investigated. A total of 64 subjects with T2DM, 30 with MA (mean age: 63 ± 6.7 years, mean DM duration: 10 years, 17 males, 13 females) and 34 without MA (mean age: 61.5 ± 7.6 years, mean DM duration: 10.5 years, 17 males, 17 females) were examined.Each subject attended the metabolic unit of our hospital twice in the morning after a 12-14 h fast. In the first visit, a fasting sample was taken for the determination of LPL and HL activities. After about 1 week patients received a standard mixed meal (total energy, 783 kcal). Blood was drawn in the fasting state and at 2, 4, 6 h after the test meal for biochemical determinations. After proper preparation, plasma samples were stored in small aliquost at -80ºC until assayed at the end of the study. The novel finding of this study is that normotriglyceridemic patients with T2DM and MA have an almost 3-fold higher postprandial triglyceridemia than patients without MA after ingestion of a mixed test meal. The incremental AUCs of total TGs and CM-TG were significantly higher in the patients with MA (both p< 0.001). These differences remained significant (p<0.001 for both AUCs of total TGs and CM-TG) even after adjustment for BMI, waist circumference, WHR, and HOMA-IR. At baseline, plasma concentrations of glucose, total cholesterol, HDL and LDL cholesterol, free fatty acids, total TGs, triglycerides contained in chylomicrons (CM-TG) and TGs in chylomicrons- deficient plasma (non-CM-TG) were not different between patients with and without MA. Postheparin LPL activity values were not different between patients with and without MA (p = 0.29). Postheparin HL activity values were higher in microalbuminuric than in normoalbuminuric patients (p = 0.006). Fasting plasma apoA-V concentrations were not significantly different between patients with and without MA, the same was valid for the plasma levels of apoC-II and apoC-III. After the meal, plasma glucose, insulin, total TGs, CM-TG, and non- CM-TG increased significantly compared with baseline values in both normoalbuminuric and microalbuminuric subjects. The increase was significantly higher in the microalbuminuric than in the normoalbuminuric group in all of these variables, except for glucose and non- CM-TG. Plasma apoA-V concentrations increased 2 h after the test meal compared with baseline values in the microalbuminuric patients (p < 0.001). On the contrary, plasma levels of apoC-II and apoC-III did not changes significantly 2 h after the test meal compared with the baseline values in either study group. These data demonstrate for the first time that MA is associated with enhanced postprandial lipemia in normotriglyceridemic patients with T2DM and may explain in part the excess cardiovascular disease risk in these patients.

Οι μακροαγγειακές επιπλοκές αποτελούν την κύρια αιτία θνητότητας και θνησιμότητας σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2). Η μικροαλβουμινουρία είναι αρκετά συχνή ανάμεσα σε ασθενείς με ΣΔ2. Ως γνωστό η μικροαλβουμινουρία αποτελεί ένα ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα στους ασθενείς με ΣΔ2. Μια σειρά από νοσήματα τα οποία συνυπάρχουν σε ασθενείς με μικροαλβουμινουρία όπως η αρτηριακή υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία καθώς επίσης και καταστάσεις όπως η ινσουλινοαντίσταση, η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, η υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, διαταραχές πηκτικότητας, υψηλές τιμές ομοκυστεΐνης και αυξημένες τιμές της CRP αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο στην ομάδα αυτών των ασθενών. Η διαβητική δυσλιπιδαιμία η οποία είναι επίσης αρκετά συχνή σε ασθενείς με ΣΔ2 χαρακτηρίζεται από υψηλές τιμές τριγλυκεριδίων νηστείας, χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης και μικρά- πυκνά σωματίδια LDL χοληστερόλης. Επιπλέον, η πλειοψηφία των ασθενών με ΣΔ2 παρουσιάζει μια αυξημένη και παρατεταμένη μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία. Επιδημιολογικά δεδομένα δείχνουν ότι τόσο τα τριγλυκερίδια νηστείας όσο και η μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία συσχετίζονται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο σε διαβητικούς ασθενείς. Η λιποπρωτεϊνική λιπάση αποτελεί το ένζυμο κλειδί για το μεταβολισμό των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών. Υπάρχουν διιστάμενες απόψεις στη βιβλιογραφία όσον αφορά τη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης σε ασθενείς με μικροαλβουμινουρία. Σε μερικές μελέτες παρατηρήθηκε αυξημένη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης σε μικροαλβουμινουρικούς ασθενείς, ενώ σε άλλες δεν παρατηρήθηκε διαφορά ανάμεσα σε ασθενείς με και χωρίς μικροαλβουμινουρία. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η μελέτη της συσχέτισης της μικροαλβουμινουρίας με τη μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία σε ασθενείς με ΣΔ2. Επιπλέον, στους ασθενείς με μικροαλβουμινουρία και χωρίς μικροαλβουμινουρία που συμμετείχαν στη εργασία, μελετήθηκαν διαφορές στη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και της ηπατικής λιπάσης στη βασική κατάσταση όπως επίσης των απολιποπρωτεΐνών (apo) apoA-V, apoC-II και apoC-III σε συσχέτιση με το μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων.Μελετήθηκαν συνολικά 64 άτομα με ΣΔ2, εκ των οποίων 30 με μικροαλβουμινουρία (μέση ηλικία:63±6.7 έτη, μέση διάρκεια ΣΔ:10 έτη, 17 άνδρες,13 γυναίκες) και 34 χωρίς μικροαλβουμινουρία (μέση ηλικία: 61.5±7.6 έτη, μέση διάρκεια ΣΔ:10.5 έτη,17 άνδρες, 17 γυναίκες).Κάθε ασθενής που συμμετείχε στη μελέτη προσήλθε στο εργαστήριο του διαβητολογικού κέντρου της κλινικής μας σε δύο επισκέψεις με διαφορά περίπου μίας εβδομάδας μετά από βραδινή νηστεία 12-14 ωρών. Κατά την διάρκεια της πρώτης επίσκεψης προσδιορίστηκε η δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και της ηπατικής λιπάσης. Στη δεύτερη επίσκεψη έγινε προσδιορισμός των υπολοίπων βιοχημικών παραμέτρων (πλήρες λιπιδαιμικό προφίλ, γλυκόζης, ινωδογόνου, ινσουλίνης). Στη συνέχεια μετά τη χορήγηση μεικτού γεύματος 783 περίπου θερμίδων, έγινε προσδιορισμός των ιδίων παραμέτρων 2, 4 και 6 ώρες μετά τη λήψη του γεύματος. Μετά από επεξεργασία, τα δείγματα αίματος αποθηκεύτηκαν σε σωληνάρια Eppendorfs μέχρι να μετρηθούν σε θερμοκρασία -80º C.Το κυριότερο εύρημα της μελέτης αυτής είναι ότι οι ασθενείς με μικροαλβουμινουρία παρουσίασαν μια σημαντική μεταγευματική και παρατεταμένη αύξηση των τριγλυκεριδίων (σχεδόν τριπλάσια) συγκριτικά με αυτούς χωρίς μικροαλβουμινουρία. Το εμβαδό κάτω από την καμπύλη (AUCs) τόσο για τα ολικά τριγλυκερίδια αλλά και για τα τριγλυκερίδια που περιέχονται στα χυλομικρά ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα των ασθενών με μικροαλβουμινουρία (p<0.001). Οι διαφορές αυτές παρέμεναν μετά από διόρθωση και άλλων συγχυτικών παραγόντων όπως ο δείκτης μάζας σώματος (BMI), η περίμετρος μέσης και ο δείκτης ινσουλινοαντίστασης HOMA-IR. Στη βασική κατάσταση οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης, της ολικής χοληστερόλης, της HDL και της LDL χοληστερόλης, των ελευθέρων λιπαρών οξέων, των ολικών τριγλυκεριδίων, των τριγλυκεριδίων που περιέχονται στα χυλομικρά καθώς επίσης και των τριγλυκεριδίων που δεν περιέχονται στα χυλομικρά, δεν παρουσίαζαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στην ομάδα των ασθενών με μικροαλβουμινουρία και αυτών χωρίς μικροαλβουμινουρία. Η δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης δεν διέφερε ανάμεσα στις δύο ομάδες (p=0.029), ενώ αυτή της ηπατικής λιπάσης ήταν αυξημένη στην ομάδα των μικροαλβουμινουρικών ασθενών (p=0.006). Στη βασική κατάσταση δεν παρατηρήθηκε επίσης σημαντική διαφορά όσον αφορά τα επίπεδα της apoA-V, apoC-II και apoC-III στις δύο μελετηθείσες ομάδες.Μεταγευματικά παρατηρήθηκε αύξηση στα επίπεδα της γλυκόζης, της ινσουλίνης, των ολικών τριγλυκεριδίων, των τριγλυκεριδίων που περιέχονται στα χυλομικρά καθώς επίσης και των τριγλυκεριδίων που δεν περιέχονται στα χυλομικρά συγκριτικά με τις τιμές στη βασική κατάσταση. Η αύξηση αυτή αφορούσε και τις δύο ομάδες ασθενών, εντούτοις όμως, εκτός από τα επίπεδα της γλυκόζης και των τριγλυκεριδίων που δεν περιέχονται στα χυλομικρά, η αύξηση ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα των ασθενών με μικροαλβουμινουρία. Συγκριτικά με τη βασική κατάσταση παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων της apoA-V δύο ώρες μετά τη χορήγηση του γεύματος στην ομάδα με μικροαλβουμινουρία (p<0.001). Αντιθέτως, και στις δύο ομάδες δύο ώρες μεταγευματικά, συγκριτικά με τη βασική κατάσταση, δεν υπήρξαν μεταβολές στα επίπεδα των apoC-II και apoC-IIΙ. Τα ευρήματα αυτά περιγράφονται για πρώτη φορά και γνωρίζοντας την αθηρογόνο δράση της μεταγευματικής υπερτριγλυκεριδαιμίας, πιθανόν να δικαιολογούν εν μέρει τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο που παρουσιάζουν οι ασθενείς με ΣΔ2 και μικροαλβουμινουρία.