Νευροφαρμακολογική μελέτη του εξωπυραμιδικού συστήματος

Abstract

Introduction: Levodopa is the gold standard for treatment of Parkinsons Disease (PD). It's long-term use is obscured by the induction of motor response complications (Levodopa Induced Dyskinesia - LID) affecting the quality of life of the patients in a way that competes the disease itself. To date, there is no clear evidence as to which is the optimal way to administer Levodopa in respect to delaying or reduce the severity of LID. Purpose: aim of this study is to answer the following questions: 1. Which is the optimal way to administer Levodopa in respect to delaying or reduce the severity of LID? 2. Is LID inevitable? 3. Which is the relation between the total amount of Levodopa given at a specific time and also between the daily dose and LID? Methods: the 6-OHDA hemiparkinsonian rat model of PD was used in this study, in which rats exhibit every aspect of LID. In a first phase of the study we evaluated if the rotational behavior express the antiparkinsonian response to levodopa or it is part of LID. For these purposes rats divided into three groups. Group 1 received 1 X 6,25 mg/Kg, group 2 received 4 X 6,25mg/Kg and group 3 received 1 X 25 mg/Kg Levodopa for at least 10 days, while various dosage modifications where used in the following days. Results: The results of the evaluation of rotational behavior resulted in that it is mainly an aspect of LID rather than antiparkinsonian response. Group1 did not demonstrated any motor behavior for the first 12,5 ±2.5 days while when dyskinesias appeared they were significantly milder compared to any other treatment group. This group was also protected against LID when higher doses of levodopa were used. Group receiving the high levodopa dose (1 x 25 mg/Kg) demonstrated the highest scores of LID from the first day of treatment. Fragmenting this dose (4 x 6,25mg/Kg) in group 2, resulted milder scores of LID compared to group 3. The same cumulative dose of levodopa for the first 10 days of treatment between groups 2 and 3, resulted different amounts of LID, with the group 3 demonstrating significantly higher LID scores. Conclusions: in view of developing LID more important is the way administering levodopa (as supported by the continuous dopaminergic stimulation concept) but also the intensity of the dopaminergic stimulation (as it is expressed through the amount of every single dose) as it was demonstrated by this study. In the early stages of the disease starting levodopa in small fragmented through the day doses, seems to be the best practice in order to delay the appearance and to reduce the amount of LID. Also, as it was demonstrated in the present study, if LID is established, it cannot be reversed.

Εισαγωγή: η Levodopa αποτελεί τη χρυσή θεραπευτική επιλογή για τη νόσο Parkinson. Η μακροχρόνια χρήση της όμως περιπλέκεται σημαντικά απο την εμφάνιση κινητικών επιπλοκών (δυσκινησία επαγώμενη απο Levodopa - LID) οι οποίες επιβαρύνουν την ποιότητα ζωής των ασθενών με νόσο Parkinson σε βαθμό που συναγωνίζονται πλέον την ιδια τη νόσο. Μέχρι σήμερα δεν έχει αποσαφηνισθεί ποιός είναι ο βέλτιστος τρόπος διαχείρισης της Levodopa ώς προς την κατευθυνση της καθυστέρησης της εμφάνισης ή/και του περιορισμού των κινητικών επιπλοκών. Σκοπός: Με την παρούσα μελέτη επιχειρείται να απαντηθούν τα εξής ερωτήματα: 1. Ποιος είναι ο βέλτιστος τρόπος χορήγησης Levodopa ώστε να επιτευχθεί καθυστέρηση της LID; 2. Είναι η εμφάνιση της αναπόφευκτη; 3. Ποια είναι η σχέση της συνολικής δοσολογίας της Levodopa σε ένα δεδομένο χρονικό διάστημα και ποια η σχέση της έντασης της ντοπαμινεργικής διέγερσης ώς προς την ίδια κατεύθυνση; Μέθοδοι: Χρησιμοποιήθηκε το πειραματικό ζωικό μοντέλο πρόκλησης ημιπαρκινσονισμού σε επίμυες με χορήγηση της νευροτοξίνης 6-OHDΑ, το οποίο εμφανίζεται όλο το φάσμα της LID. Προ της διεξαγωγής του κυρίου μέρους της μελέτης προηγήθηκε αξιολόγηση συνολικά της κινητικής συμπεριφοράς που εμφανίζουν τα πειραματόζωα και ιδιαιτέρως της συμπεριφοράς περιστροφής. Για το σκοπό αυτό τα πειραματόζωα χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες. Η ομάδα 1 έλαβε δόση Levodopa 1 X 6.25mg/Kg, η ομάδα 2 έλαβε 4 Χ 6.25 mg/Kg και η ομάδα 3 έλαβε 1 Χ 25 mg/Kg για τουλάχιστον 10 ημέρες, ενώ στη συνέχεια έγιναν διάφορες τροποποιήσεις στα δοσολογικά σχήματα. Αποτελέσματα: Από την αξιολόγηση της κινητικής συμπεριφοράς των πειραματόζωων διαπιστώθηκε ότι η συμπεριφορά περιστροφής αποτελεί κατα κύριο λόγο έκφραση της LID παρά στοιχείο για την εκτίμηση της αντιπαρκινσονικής δράσης αυτής. Στην ομάδα 1 δεν διαπιστώθηκε καμία μετρήσιμη δυσκινησία για τις πρώτες 12.5 ±2.5 ημέρες ενώ όταν αναπτύχθηκαν δυσκινησίες αυτές ήταν σημαντικά χαμηλότερες από οποιοδήποτε άλλο θεραπευτικό σχήμα. Η ομάδα αυτή φαινόταν να προφυλάσσεται έναντι της LID από την μετέπειτα αύξηση της δοσολογίας. Η ομάδα που λάμβανε 25 mg/Kg Levodopa εμφάνισε την υψηλότερη τιμή δυσκινησίας άμεσα. Η έναρξη της αγωγής με κατάτμηση των δόσεων (6.25mg X 4), είχε αποτέλεσμα πιο ήπια δυσκινησία σε σχέση με την άπαξ χορήγηση (25mg Χ 1) της ίδιας δόσης εξ αρχής. Η ίδια αθροιστική ποσότητα levodopa για τις πρώτες δέκα ημέρες της θεραπείας στις ομάδες 2 και 3, προκάλεσε διαφορετικής έντασης δυσκινησίες, με σημαντικά υψηλότερη τιμή στην ομάδα 3. Συμπεράσματα: σχετικά με την ανάπτυξη της LID περισσότερο σημασία έχει ο τρόπος της χορήγησης (όπως υποστηρίζεται από την υπόθεση της συνεχούς ντοπαμινεργικής διέγερσης) αλλά και η ένταση της ντοπαμινεργικής διέγερσης που προκαλεί κάθε μία από αυτές τις δόσεις, όπως δείχθηκε από την παρούσα μελέτη. Η έναρξη της αγωγής, στα πρώιμα στάδια της νόσου, με μικρές μοιρασμένες κατάλληλα μέσα στην ημέρα δόσεις, φαίνεται να είναι η βέλτιστη πρακτική. Τέλος, όπως δείχθηκε, η LID εφόσον εγκατασταθεί, δεν δύναται να υποστραφεί.