Διερεύνηση του ρόλου της autotaxin στην παθογένεια των χρόνιων φλεγμονωδών παθήσεων

Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is a common and destructive arthropathy imposing asubstantial socioeconomic burden. RA pathogenesis is characterized by chronicinflammation of the joints eventually leading to the destruction of cartilage and bone.Inflammation is initially localized in the synovial membrane, that becomes markedlythickened due to synovial cell proliferation and infiltration by inflammatory cells.Synovial fibroblasts (SFs) are among the dominant cell types of the arthritic synoviumthat under the influence of the inflammatory milieu and/or possible epigeneticchanges become activated and hyperplastic releasing a number of effector signalsincluding pro-inflammatory factors and tissue remodeling enzymes. Here we showthat activated RA SFs from both human patients and animal models expresssignificant quantities of autotaxin (ATX, ENPP2), originally isolated as an autocrinetumor motility stimulation factor. We show that ATX expression from SFs is inducedby TNF, and that lysophosphatidic acid (LPA), the enzymatic product of ATX, in turninduces SF activation and effector functions. Conditional genetic ablation of ATXfrom SFs or systemic pharmacological inhibition of ATX/LPA results in diseaseattenuation in animal models of RA, thus establishing the ATX/LPA axis as a novelplayer in chronic inflammation and RA pathogenesis, and as a promising therapeutictarget.

Η Ρευματοειδής Αρθρίτιδα (ΡΑ) αποτελεί μια συστηματική χρόνια αρθροπάθεια πουχαρακτηρίζεται από παρατεταμένη φλεγμονή του αρθρικού υμένα. Ο αυξημένοςπολλαπλασιασμός των κυττάρων και η διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα οδηγείστην υπερπλασία του αρθρικού υμένα και τελικά στη διάβρωση του χόνδρου και τωνοστών. Οι ινοβλάστες του αρθρικού υμένα αποτελούν βασικό κυτταρικό τύπο τουιστού που στη ΡΑ, υπό την επίδραση του φλεγμονώδους περιβάλλοντος και πιθανώνεπιγενετικών αλλαγών ενεργοποιούνται και απελευθερώνουν προφλεγμονώδειςπαράγοντες και ένζυμα αναδιοργάνωσης του ιστού.Στην παρούσα μελέτη δείχθηκε ότι οι ενεργοποιημένοι ινοβλάστες στην περίπτωσητης ΡΑ, από ασθενείς αλλά και από πειραματικά μοντέλα ποντικών, εκφράζουν σεμεγάλο βαθμό την πρωτείνη autotaxin (ATX, ENPP2), η οποία απομονώθηκε σαναυτοκρινής παράγοντας κινητικότητας καρκινικών κυττάρων. Η έκφραση της ΑΤΧαπό τους ινοβλάστες επάγεται από τον TNF, ενώ το λυσοφωσφατιδικό οξύ (LPA), τοενζυματικό προϊόν της ΑΤΧ επάγει με τη σειρά του σημαντικές ιδιότητες τωνενεργοποιημένων ινοβλαστών. Η ιστοειδική γενετική απαλοιφή της ΑΤΧ από τουςινοβλάστες είχε σαν αποτέλεσμα τη μείωση των συμπτωμάτων της νόσου στουςποντικούς. Επίσης, προστατευμένοι από τη ΡΑ ήταν και οι ποντικοί στους οποίουςπραγματοποιήθηκε συστηματική φαρμακολογική αναστολή της ΑΤΧ και του LPA.Τα ευρήματα αυτά φανερώνουν το ρόλο του άξονα ATX και LPA στη χρόνιαφλεγμονή και στην παθογένεια της ΡΑ, ενώ προτείνουν τα μόρια αυτά σαν ικανούςφαρμακευτικούς στόχους.