κό ιστό, παρέχοντας έτσι την πρώτη απόδειξη πως η COT μπορεί να παρουσιά‐σει διαφορική έκφραση σε μία ανθρώπινη κακοήθεια. Ανάλογα σημαντικό ήταν το εύρημα πως η μείωση της COT έχει κλινική προέκταση καθώς συσχετίζεται με πιο επιθετικό φαινότυπο του όγκου και κακή πρόγνωση στους ασθενείς με καρκί‐νο του πνεύμονα.Τα δεδομένα μας περικλείουν 3 μηχανισμούς υπεύθυνους για τη μείωση της έκ‐φρασης της COT σε πρωτεύοντες όγκους του πνεύμονα στον άνθρωπο: (i) αλληλι‐κή αστάθεια στον γενετικό τόπο της COT (ii) υπερέκφραση του mir370 που στο‐χεύει τα μετάγραφα της COT μετά από υπομεθυλίωση του γενετικού του τόπου, στα πλαίσια της γενικής υπομεθυλίωσης που συμβαίνει κατά την καρκινογένεση (iii) ενεργοποίηση σηματοδότησης Ras που επηρεάζει και την μεταγραφή και την πρωτεϊνική σταθερότητα της Tpl2/COT.Η ύπαρξη πολλαπλών γενετικών και επιγενετικών ανωμαλιών που οδηγούν σε απώλεια ή σημαντική μείωση της αγρίου τύπου Tpl2 / COT σε πρωτεύοντες όγκο‐υς στον πνεύμονα υπογραμμίζει έναν έως τώρα μη εκτιμημένο, ευρείας σημαντι‐κότητας ρόλο αυτού του μονοπατιού στην καρκινογένεση του πνεύμονα. Αυτό ενισχύεται και επιβεβαιώνεται και από τα πειραματικά μας δεδομένα που δείχ‐νουν πως η έλλειψη του γονιδίου στα πειραματόζωα επιταχύνει δραματικά την έναρξη και την πολλαπλότητα της ογκογένεσης στον πνεύμονα μετά από χορήγη‐ση ουρεθάνης.Επιπρόσθετα, παρουσιάζουμε μηχανιστικές ενδείξεις που υποδεικνύουν πως η Tpl2/COT ανταγωνίζεται τον επαγόμενο από ογκογονίδια κυτταρικό μετασχημα‐τισμό και επιβίωση, μέσω ενός μονοπατιού που περιλαμβάνει την ογκο‐κατασταλτική p53 καθοδικά της JNK. Πιο συγκεκριμένα, οι μελέτες ορίζουν την Tpl2/COT ως ένα νέο φυσικό ανταγωνιστή της ογκογόνου Ras, διευρύνοντας α‐κόμη περισσότερο την κατανόηση της λειτουργίας και της σηματοδότησης ενός τόσο σημαντικού ανθρώπινου ογκογονιδίου. Μία ενδιαφέρουσα λειτουργική αλ‐ληλεπίδραση μεταξύ των Tpl2/COT, JNK και p53 που ελέγχει την απόπτωση απο‐καλύπτεται, παρέχοντας ταυτόχρονα ένα ενδεικτικό παράδειγμα για το πώς τα καρκινικά κύτταρα εκμεταλλεύονται και καθοδηγούν εναλλακτικά μονοπάτια για να μειώσουν τους έμφυτους φραγμούς στον καρκινικό μετασχηματισμό.
περισσότερα
Περίληψη σε άλλη γλώσσα
Cancer can be perceived as a disease of communication between and within cells. The aberrations are pleiotropic, but mitogen‐activated protein kinase (MAPK) pathways feature prominently. Tpl2/COT is a serine‐threonine MAPK kinase kinase (MAP3K8) at the crossroad of various signal transduction pathways that control fundamental cellular processes such as growth, proliferation, differentiation, mi‐gration and apoptosis. Despite early studies identifying Tpl2 as a proto‐oncogene activated by C‐terminal truncation in mouse and rat, a detailed evaluation of its expression and function in human malignancy is missing and the physiological role of Tpl2/COT in carcinogenesis remains enigmatic.One of the three major human tissues where Tpl2 is expressed at highest levels is the lung. Lung cancer is the leading cause of cancer related death worldwide, re‐flecting the need for a better understanding of the mechanisms that underlie the development of pulmonary carcinomas. The Ph.D. thesis presented ...
Cancer can be perceived as a disease of communication between and within cells. The aberrations are pleiotropic, but mitogen‐activated protein kinase (MAPK) pathways feature prominently. Tpl2/COT is a serine‐threonine MAPK kinase kinase (MAP3K8) at the crossroad of various signal transduction pathways that control fundamental cellular processes such as growth, proliferation, differentiation, mi‐gration and apoptosis. Despite early studies identifying Tpl2 as a proto‐oncog
Κατεβάστε τη διατριβή σε μορφή PDF (7.21 MB)
(Η υπηρεσία είναι διαθέσιμη μετά από δωρεάν εγγραφή)
 | |
Όλα τα τεκμήρια στο ΕΑΔΔ προστατεύονται από πνευματικά δικαιώματα.
|