Η επίδραση του γονιδιακού πολυμορφισμού G1675A του AT2 υποδοχέα της αγγειοτενσίνης, στην εκδήλωση αρτηριακής υπέρτασης και στη λειτουργία των συστημάτων θρόμβωσης / ινωδόλυσης και φλεγμονής

Abstract

INTRODUCTION: Evidence suggests that there is a balance between angiotensin II effects on proatherogenic constitutive type 1 (ΑRΤ-1), and antiatherogenic inducible type 2 (ΑRΤ-2) receptors. The ΑRΤ-2 gene is located on chromosome X, and the biological effect of a newly described polymorphism (G1675A) in this gene is unclear. In this study we examined the impact of G1675A polymorphism on AT2R, on the risk for arterial hypertension, coronary atherosclerosis, the angiographic severity of coronary artery disease (CAD) and its effect on the expression of proatherogenic inflammatory molecules and clotting factors. METHODS: The study population consisted of 412 male: 146 with coronary artery disease (102 with hypertension) and 266 age-matched controls (114 with hypertension). All CAD patients had angiographically documented coronary atherosclerosis. The presence of G1675A polymorphism on ΑRΤ-2 gene was determined by PCR. Serum levels of C-reactive protein, fibrinogen, interleukin-6 (IL-6) and soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1) were measured in all the participants. RESULTS: Polymorphism G1675A was not associated with hypertension in this population. However the G allele was associated with decreased risk of CAD among hypertensive individuals (OR[95%CI]:0.433[0.221-0.846], p=0.014), and less aggressive angiographic CAD (p<0.001). The G allele was associated with lower IL-6 (p<0.01), sVCAM-1 (p<0.05), CRP (p<0.001) and fibrinogen (p<0.01). Importantly, its effect on serum IL-6, sVCAM-1 and fibrinogen was driven by its effect among hypertensive individuals (P<0.01 for all), while it had no effect among the non-hypertensives. CONCLUSIONS: Genetic polymorphism G1675A on AT2R affects systemic inflammatory mechanisms, since the presence of the A allele is associated with higher levels of CRP, fibrinogen, IL-6 and sVCAM-1 among hypertensive individuals. In addition, the A allele is associated with elevated cardiovascular risk among hypertensive individuals and a striking effect on the severity of coronary atherosclerosis in both hypertensive and non hypertensive patients with CAD. These findings suggest that the presence of the 1675A allele on ΑRΤ-2 gene predisposes to an imbalance between ΑRΤ-1 and ΑRΤ-2 under conditions of elevated angiotensin II.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Όπως είναι γνωστό η αγγειοτενσίνη ΙΙ (ANG-2) δρα κυρίως μέσω των υποδοχέων τύπου 1 (ΑRΤ- 1) και των υποδοχέων τύπου 2 (ΑRΤ-2). Ενώ οι ΑRΤ- 1 προάγουν την αθηρογένεση οι ΑRΤ- 2 φαίνεται να έχουν αντίθετη δράση. Το γονίδιο των ΑRΤ-2 βρίσκεται στο Χ χρωματόσωμα ενώ ο ρόλος του πολυμορφισμού G1675A δεν είναι ξεκάθαρος. Σε αυτή την μελέτη διερευνούμε την επίδραση του πολυμορφισμού στην ανάπτυξη ΑΥ (αρτηριακής υπέρτασης), ΣΝ (στεφανιαίας νόσου), στην έκταση της ΣΝ, καθώς και την επίδραση του στα επίπεδα παραγόντων φλεγμονής, πήξης και οξειδωτικού στρες. Μέθοδοι: Ο πληθυσμός του πρωτοκόλλου αποτελείτο από 412 συνολικά άτομα: 146 άντρες ασθενείς με ΣΝ (102 υπερτασικοί) και 266 μάρτυρες (114 υπερτασικοί) ταυτισμένους ως προς την ηλικία με τους στεφανιαίους ασθενείς. Όλοι οι στεφανιαίοι ασθενείς είχαν στεφανιογραφικά τεκμηριωμένη νόσο. Η παρουσία του πολυμορφισμού G1675A ελέγχθηκε με PCR. Σε όλο τον πληθυσμό μετρήθηκαν επίσης τα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), του ινωδογόνου, της ιντερλευκίνης-6(IL-6) και των διαλυτών μορφών των μορίων προσκόλλησης αγγειακών κυττάρων (sVCAM-1). Αποτελέσματα: Ο πολυμορφισμός G1675A δεν συσχετίστηκε με την ΑΥ στον συνολικό πληθυσμό. Η παρουσία όμως του G αλληλίου συνδυάστηκε με μειωμένο κίνδυνο ΣΝ ανάμεσα στους υπερτασικούς (OR[95%CI]:0.443[0.256-0.764]) και με μικρότερη έκταση της νόσου σε όλους τους ασθενείς (p<0.001). Επίσης το G αλλήλιο συνδυάστηκε και με χαμηλότερα επίπεδα IL-6 (p<0.01), sVCAM-1 (p<0.05), CRP (p<0.001) και ινωδογόνου (p<0.01). Η επίδραση του πολυμορφισμού στην IL-6, sVCAM-1 και ινωδογόνο προκύπτει κυρίως από την επίδραση της στους υπερτασικούς (P<0.01 για όλα) ενώ δεν είχε καμιά επιδραση στους μη υπερτασικούς. Συμπεράσματα: Με την παρούσα μελέτη καταφέραμε να δείξουμε ότι η παρουσία του Α αλληλίου αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο για ΣΝ στους υπερτασικούς άρρενες. Επίσης στον ίδιο πληθυσμό τροποποίησε σημαντικά την διαδικασία της φλεγμονής αυξάνοντας τα επίπεδα της CRP,της IL-6, του sVCAM-1 και του ινοδωγόνου. Τα αποτελέσματα της μελέτης οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η παρουσία του Α-αλληλίου στη θέση 1675 του ART-2 ιδιαίτερα στους υπερτασικούς μπορεί να διαταράξει την ισορροπία ανάμεσα στους ART-1 και ART-2 και να επηρεάσει την διαδικασία της αθηρογένεσης.