Ο ρόλος των αρχέγονων ενδοθηλιακών κυττάρων στην καρδιακή ανεπάρκεια: η επίδραση της ροσουβαστατίνης και της αλλοπουρινόλης

Abstract

Purpose: Evidence suggests that endothelial progenitor cells (EPCs) play a significant role in the reendothelialisation and vascular repair while reduced number of EPCs identifies patients at increased risk tor major adverse cardiac events. We investigated the effect of rosuvastatin and allopurinol on the number of EPCs in patients with heart failure and the relations of pro inflammatory cytokines and oxidative stress to the levels of these cells. Methods: Sixty clinically stable patients with systolic heart failure were randomized double blind to receive rosuvastatin 10 mg/d allopurinol 300 mg/d or placebo and followed up for 1 month. The number of EPCs (CD34⁺/KDR⁺ and CD34⁺/AC133⁺/KDR⁺) in blood was evaluated by flow cytometry. Endothelial function was assessed by brachial artery flow-mediated dilatation (FMD). Levels of myeloperoxidase (MPO) and total lipid peroxides in plasma as well as vascular endothelial growth factor soluble CD40 ligand (sCD40L) matrix metalloproteinase-9 interleukin-6 (IL-6) IL-Iβ and oxidized LDL in serum were determined by ELISA. Results: CD34⁺/KDR⁺ and CD34⁺/AC133⁺/KDR⁺ cells were significantly increased in rosuvastatin treated group (from 0.023 (0.017-0.038) and 0.001 (0.0008-0.0024) to 0.039 (0.023-0.052) cells/100 mononuclear cells (MNCs) and 0.0019 (0.0008-0.0033) cells/100 MNCs respectively p=0 004 and p=0 008) whereas they remained unchanged in the other groups. The increase in levels of CD34⁺/KDR⁺ EPCs induced by rosuvastatin was significantly greater compared with that induced by allopurinol and placebo (difference between groups p<0.05). A significant improvement in FMD was seen after both rosuvastatin (p=0.02) and allopurinol (p=0.004) treatment. There was no significant correlation between baseline EPC number and FMD. In the entire study group a significant correlation was observed between the baseline levels of CD34⁺/KDR⁺ cells and MPO (r=0.351 p=0.005) and sCD40L (r=0.313 p=0.013). After controlling for potential confounders only body mass index (β=-0.39 p=0.049) and MPO levels (β=0.49 p=0.047) were significant predictors of EPC numbers. Conclusions: Short term treatment with rosuvastatin but not allopurinol significantly increases the number of circulating EPCs in patients with heart failure providing further insights into its role in such patients. Furthermore, EPC levels are significantly associated with plasma levels of MPO suggesting a possible role of MPO in the mobilisation of EPCs in such individuals.

Στόχος: Διερευνήσαμε την επίδραση της ροσουβαστατίνης και της αλλοπουρινόλης στα προγονικά ενδοθηλιακά κύτταρα (ΠΕΚ) σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και τις συσχετίσεις των προφλεγμονωδών κυτοκινών και του οξειδωτικού φορτίου με τα επίπεδα αυτών των κυττάρων. Υπόβαθρο: Τα ΠΕΚ συμβάλλουν στη διατήρηση της ενδοθηλιακής ακεραιότητας και λειτουργικότητας. Η επίδραση της θεραπείας με στατίνες και αναστολείς της ξανθινοξειδάσης στην κινητοποίηση των ΠΕΚ σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και οι παράγοντες που ρυθμίζουν τα επίπεδα των ΠΕΚ παραμένουν κατά ένα μεγάλο μέρος άγνωστα. Μέθοδοι: Εξήντα ασθενείς με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ροσουβαστατίνη 10 mg/ημέρα αλλοπουρινόλη 300 mg/ημέρα ή εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για 1 μήνα. Ο αριθμός των CD34⁺/KDR⁺ και CD34⁺/AC133⁺/KDR⁺ ΠΕΚ στο αίμα αξιολογήθηκε με κυτταρομετρία ροής. Η ενδοθηλιακή λειτουργία αξιολογήθηκε με τη μεσολαβούμενη από τη ροή αγγειοδιαστολή της βραχονίου αρτηρίας. Καθορίστηκαν επίσης τα επίπεδα πλάσματος της μυελοπεροξειδάσης καθώς και άλλων δεικτών φλεγμονής και οξειδωτικού φορτίου. Αποτελέσματα: Τα κυκλοφορούντα ΠΕΚ αυξήθηκαν σημαντικά μετά από την θεραπεία με ροσουβαστατίνη ενώ παρέμειναν αμετάβλητα στις άλλες ομάδες. Η πολυμεταβλητή ανάλυση παλινδρόμησης έδειξε ότι μεταξύ των διάφορων φλεγμονωδών και οξειδωτικών δεικτών η μυελοπεροξειδάση ήταν ο ισχυρότερος ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης των επίπεδων των κυκλοφορούντων ΠΕΚ (β=0.49 p=0.047). Συμπεράσματα: Η βραχυπρόθεσμη θεραπεία με ροσουβαστατίνη αλλά όχι με αλλοπουρινόλη αυξάνει σημαντικά τον αριθμό των κυκλοφορούντων ΠΕΚ εύρημα που παρέχει νέες προοπτικές για το ρόλο των στατινών στη θεραπεία των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Επιπλέον τα επίπεδα των ΠΕΚ συνδέονται σημαντικά με τα επίπεδα της μυελοπεροξειδάσης του πλάσματος υποδεικνύοντας έναν πιθανό ρολό του ένζυμου αυτού στην κινητοποίηση των ΠΕΚ σε αυτή την κατηγορία ασθενών.