Ανάπτυξη μεθοδολογιών βασισμένων σε μεγέθη μη - γραμμικής δυναμικής για την ανάλυση δεδομένων επιληψίας

Abstract

In the current thesis, methodologies based on tools derived from the theory of non-linear dynamics and chaos are developed for analyzing the electroencephalogram (EEG) of epileptic patients. Both scalp and intracranial long-term EEG recordings are used, which are acquired during presurgical evaluation for epilepsy surgery. In the first part of the thesis, a methodology for the automatic detection of epileptic seizures is developed, using scalp EEG. The methodology is based on the method of k-nearest neighbor (k-NN) for fractal dimension (FD) estimation, which is proposed in this study for this purpose and is compared to two other methods of FD estimation (methods of Katz and of Higuchi). The scalp EEG data is acquired from 8 patients with mesial temporal lobe epilepsy, has a total length of 553.14 hours and contains 55 seizures. All three methods are time domain methods (reconstruction of the phase space of the system is not required). Their accuracy of estimation and robustness in the presence of noise is moreover assessed and the values of parameters involved in the calculations are selected, based on synthetic signals of known FD (Weierstrass functions). The k-NN method outperformed the other FD estimation methods based on both synthetic signal analysis (higher robustness in the presence of noise) and EEG analysis (higher seizure detection sensitivity and specificity), and provided seizure detection results which compared favorably to those of the literature. In the second part of the thesis, bivariate synchronization methods are studied towards discriminating the amplitude distributions of the synchronization values of the preictal and interictal periods, using scalp EEG of different frequency bands. For this purpose Receiver Operating Characteristic (ROC) curves are utilized and the statistical significance of the results is assessed using appropriately designed surrogates analysis (seizure time surrogates). One linear (cross-correlation) and two non-linear (average amount of mutual information and mean phase coherence) methods are used, while for the instantaneous phase estimation two approaches are utilized: a common one (the analytical representation of the signal based on the Hilbert transformation) and a new method which, according to its creators, provides high accuracy of estimation of the real phase. Different parameters are studied, as the duration of the preictal period, the level of smoothing of the synchronization time series and different hypotheses for the production of the ROC curves (preictal increase or decrease of synchronization values). It is shown that for each of the patients and each methodology, a statistically significant discrimination of the interictal and preictal values is achieved for some channel pairs and combinations of parameters. Nevertheless, a unique parameters’ combination was not found for which a statistically significant mean result value could be achieved in the patients’ ensemble. In the third part of the thesis, a non-linear multivariate synchronization approach towards producing alarms for epileptic seizure prediction, based on eigenvalue analysis of the mean phase coherence matrix, is developed and applied to simultaneous scalp and intracranial EEG. The v methodology is compared to a corresponding multivariate linear approach, which is based on covariance. The simultaneous scalp and intracranial EEG data is acquired from 6 patients, has a total length of 464.97 hours and contains 28 seizures. The results are statistically assessed using both an appropriately designed analytical approach (based on Poisson distributions) and appropriately designed surrogate analysis approach (alarm times surrogates), which both constitute random seizure prediction methods. Different parameters are studied, i.e. the duration of the preictal period and the level of smoothing of the synchronization time series. The prediction performance achieved by the non-linear methodology as applied to the intracranial EEG is satisfactory (in terms of both sensitivity and specificity), for different combinations of parameters, for four out of six patients. Moreover it exceeds the performance of the analytical random predictor. Nevertheless, the same does not stand in the case of statistical assessment via seizure time surrogates, the performance of which is never exceeded by the performance of the original time series. Application of the methodology to the simultaneous scalp EEG did not provide in any case a performance superior to the performances of any of the random prediction methods. The performance of the linear method was poorer, when compared to the non-linear one. Thus, overall, a statistically significant seizure prediction result was not achieved, despite the initially optimistic indications. Finally, in the fourth part of the thesis, an approach is suggested for associating the genetic substrate of epileptic patients, as defined based on a genetic study of epilepsy in Greece which is currently in progress, with the morphology of EEG of epileptic seizures, as quantified using the non-linear methods of analysis that are studied in the thesis

Στην παρούσα διατριβή αναπτύσσονται μεθοδολογίες βασισμένες σε μεγέθη μη-γραμμικής δυναμικής για την ανάλυση ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος (ΗΕΓ) επιληπτικών ασθενών. Μελετώνται μακράς-διάρκειας καταγραφές ΗΕΓ τόσο επιφανείας όσο και ενδοκράνιες, οι οποίες έχουν αποκτηθεί στο πλαίσιο προεγχειρητικού ελέγχου για χειρουργική της επιληψίας. Στο πρώτο μέρος της διατριβής αναπτύσσεται μεθοδολογία για αυτόματη ανίχνευση επιληπτικών κρίσεων από ΗΕΓ επιφανείας με βάση τη μέθοδο εκτίμησης μορφοκλασματικής διάστασης (ΜΚΔ) k-κοντινότερου γείτονα, η οποία στο πλαίσιο της διατριβής επιλέγεται να εξεταστεί για το σκοπό αυτό και αξιολογείται σε σύγκριση με δύο άλλες μεθόδους εκτίμησης ΜΚΔ (μέθοδο του Katz και μέθοδο του Higuchi). Το ΗΕΓ επιφανείας προέρχεται από 8 ασθενείς με επιληψία έσω κροταφικού λοβού, είναι συνολικής διάρκειας 553.14 ωρών και περιλαμβάνει 55 κρίσεις. Οι τρεις μέθοδοι εφαρμόζονται στο πεδίο του χρόνου (δε χρειάζεται για τον υπολογισμό τους ανακατασκευή του χώρου φάσης) ενώ προτείνεται επιλογή των εμπλεκόμενων στους υπολογισμούς παραμέτρων και πραγματοποιείται αξιολόγηση της αξιοπιστίας και της ανοχής σε θόρυβο της κάθε μεθόδου βάσει εφαρμογής σε συνθετικά δεδομένα γνωστής ΜΚΔ (συναρτήσεις Weierstrass). Με χρήση της μεθόδου k-κοντινότερου γείτονα προκύπτουν καλύτερα αποτελέσματα τόσο από την ανάλυση των συνθετικών δεδομένων (μεγαλύτερη ανοχή στο θόρυβο) όσο και την ανάλυση ΗΕΓ (σε επίπεδο ευαισθησίας ανίχνευσης κρίσεων αλλά και ειδικότητας (ρυθμού ψευδών ανιχνεύσεων)). Τα παραγόμενα αποτελέσματα ανίχνευσης κρίσεων συγκρίνονται ευνοϊκά με αυτά της βιβλιογραφίας. Στο δεύτερο μέρος εξετάζονται διμεταβλητές μέθοδοι εκτίμησης συγχρονισμού με στόχο τη διερεύνηση του επιπέδου διαχωρισιμότητας της προκρισικής από τη μεσοκρισική περίοδο με βάση ανάλυση καμπυλών Receiver Operating Characteristic σε ΗΕΓ επιφανείας και σε διαφορετικές ζώνες συχνοτήτων. Επιπλέον, γίνεται αποτίμηση της στατιστικής σημαντικότητας των αποτελεσμάτων με εφαρμογή κατάλληλα σχεδιασμένων υποκατάστατων (υποκατάστατα χρόνων κρίσεων). Συγκεκριμένα, εξετάζονται μια γραμμική (συντελεστής ετεροσυσχέτισης) και δύο μη-γραμμικές (μέση ποσότητα αμοιβαίας πληροφορίας, μέση συνάφεια φάσης) μέθοδοι εκτίμησης συγχρονισμού, ενώ για την εκτίμηση της στιγμιαίας φάσης των χρονοσειρών χρησιμοποιείται τόσο μια συνήθης προσέγγιση (η αναλυτική αναπαράσταση του σήματος με βάση το μετασχηματισμό Hilbert) όσο και μια νέα μέθοδος εξαγωγής φάσης η οποία, σύμφωνα με τους δημιουργούς της, χαρακτηρίζεται από υψηλή ακρίβεια εκτίμησης της πραγματικής φάσης. Διερευνώνται διαφορετικές παράμετροι όπως η διάρκεια της προκρισικής περιόδου, το επίπεδο εξομάλυνσης των χρονοσειρών αλλά και διαφορετικές αρχικές υποθέσεις (προκρισική πτώση ή αύξηση τιμών) για την παραγωγή των καμπυλών ROC. Διαπιστώνεται ότι σε κάθε ασθενή και για κάθε μεθοδολογία, επιτυγχάνεται στατιστικά σημαντικός διαχωρισμός της προκρισικής από τη μεσοκρισική περίοδο για ορισμένα ζεύγη καναλιών και κάποιο iii συνδυασμό παραμέτρων, όμως δεν προκύπτει μοναδικός συνδυασμός παραμέτρων που να οδηγεί σε στατιστικά σημαντική μέση τιμή αποτελέσματος για το σύνολο των ασθενών. Το τρίτο μέρος της διατριβής αφορά στην ανάπτυξη πολυμεταβλητής μη-γραμμικής μεθοδολογίας συγχρονισμού (που προκύπτει βάσει ανάλυσης των ιδιοτιμών του πίνακα μέσης συνάφειας φάσης) για την παραγωγή αυτόματων ειδοποιήσεων σχετικών με επερχόμενες επιληπτικές κρίσεις και εφαρμογή αυτής σε ταυτόχρονες ενδοκράνιες και επιφανειακές ΗΕΓ καταγραφές. Επιπλέον, γίνεται σύγκριση των παραγόμενων αποτελεσμάτων με τα αποτελέσματα αντίστοιχης γραμμικής μεθοδολογίας (που προκύπτει βάσει της συνδιακύμανσης). Τα ΗΕΓ δεδομένα προέρχονται από 6 ασθενείς, είναι συνολικής διάρκειας 464.97 ωρών και περιλαμβάνουν 28 κρίσεις. Τα αποτελέσματα αξιολογούνται στατιστικά τόσο με χρήση μιας κατάλληλα σχεδιασμένης παραμετρικής μεθόδου (με βάση κατανομές Poisson) όσο και με χρήση ανάλυσης με κατάλληλα σχεδιασμένα υποκατάστατα (υποκατάστατα χρόνων ειδοποιήσεων), που αμφότερα αποτελούν μεθόδους τυχαίας πρόβλεψης. Διερευνώνται διαφορετικές παράμετροι όπως η διάρκεια της προκρισικής περιόδου και το επίπεδο εξομάλυνσης των χρονοσειρών. Προκύπτει ότι τα αποτελέσματα εφαρμογής της μη-γραμμικής μεθοδολογίας σε ενδοκράνιο ΗΕΓ οδηγούν για κάποιους συνδυασμούς παραμέτρων, σε τέσσερις από τους έξι ασθενείς, σε ικανοποιητική απόδοση πρόβλεψης (υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα), που υπερβαίνει την απόδοση της παραμετρικής προσέγγισης τυχαίας πρόβλεψης. Δεν ισχύει όμως το ίδιο και στην περίπτωση της στατιστικής αξιολόγησης με τη βοήθεια των υποκατάστατων χρόνων ειδοποιήσεων, την απόδοση των οποίων δεν κατορθώνει να υπερβεί η πραγματική απόδοση σε καμία περίπτωση. Η εφαρμογή της μεθοδολογίας στο ταυτόχρονο ΗΕΓ επιφανείας, επίσης, δεν οδηγεί σε απόδοση που υπερβαίνει αυτή οποιασδήποτε εκ των δύο προσεγγίσεων τυχαίας πρόβλεψης. Επιπλέον, η απόδοση της γραμμικής μεθόδου αναδείχθηκε φτωχότερη αυτής της μη-γραμμικής. Έτσι, συνολικά, η μελέτη δεν οδήγησε σε στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα πρόβλεψης κρίσεων, παρά τις αρχικά αισιόδοξες ενδείξεις. Τέλος, στο τέταρτο μέρος της διατριβής, προτείνεται προσέγγιση για τη συσχέτιση της μορφολογίας του ΗΕΓ των επιληπτικών κρίσεων -όπως ποσοτικοποιείται με χρήση των μη-γραμμικών μεθόδων ανάλυσης σήματος της διατριβής- με το γενετικό υπόστρωμα των επιληπτικών ασθενών με βάση γονιδιακή μελέτη της επιληψίας στον Ελλαδικό χώρο, η οποία βρίσκεται σε εξέλιξη.