Ανάπτυξη υπολογιστικών μοντέλων βιολογικών νευρωνικών δικτύων για τη μελέτη του ρόλου της ισχύος διασύνδεσης των νευρώνων

Abstract

The basal ganglia are a subsystem of the brain that is mainly responsible for motor functions. The action of a particular neurotransmitter, dopamine, in basal ganglia modulates the functional balance of the interconnections among their nuclei. The lack of dopamine, that is the result of the death of the dopaminergic cells of the brain, evokes the distortion of the balance and leads to Parkinson’s disease. Though, the exact cascade of effects of the dopamine depletion is relatively unknown. In the present thesis, the effect of the interconnection strength of the neurons in the basal ganglia, which is thought to be modulated by dopamine, is studied, in normal and parkinsonian conditions. For the study of the various biological mechanisms, proper computational models of the basal ganglia were developed, one in the population level and one multilevel, combining the cellular and the network level. Pivotal for the design of the models was their correlation with the substrate anatomophysiology, which facilitates the comparison of the results to real data and the extraction of biologically plausible conclusions with enhanced reliability. A data-driven approach was adopted for the development of the models, and apart from various anatomical and physiological data from the literature, real intraoperative local field potential recordings from patients with Parkinson’s disease were also used. The most important contribution of this thesis is the formulation and the assessment of a new hypothesis about the way that the interconnection strength affects the functionality of the basal ganglia in Parkinson’s disease: not only the amplitude, but also the duration of the postsynaptic potentials, which together define the strength of the synaptic connections among the nuclei of the basal ganglia, depend on the levels of dopamine in the system. The modification of both the amplitude and the duration that stems from the depletion of dopamine explains, according to the simulations of the computational models, the appearance of the main parkinsonian expressions, and particularly the beta band peak of the local field potential signals of the subthalamic nucleus. The hypothesis is supported by both the population level and the multilevel model. In addition, a fitting approach to the available local field potential recordings is adopted for the former, further establishing the role of the amplitude and the duration of the postsynaptic potentials in the association of the real signals to the model generated. Moreover, an assessment of the effect of the studied modifications on the macroscopic movement ability is presented according to the latter model. In refractory forms of Parkinson’s disease, the only way to alleviate the symptoms is by applying an intracranial neurosurgical intervention. During the recent years, the use of the deep brain stimulation method has dominated, due to its high success ratios and the mild adverse effects. However, the exact functional causes of the method’s success are not definitely known, despite the wide application. In this thesis, the main assumptions for the stimulation’s effects in the functionality of the basal ganglia have been also examined through the proposed computational models. The results strengthen the hypothesis that the stimulation induces an inhibition of the bodies of the neurons, along with an excitation of their axonal activation. Far from Parkinson’s disease, the basal ganglia are considered to take part in the emergence of the pathophysiological exhibitions of epilepsy. Based on the developed population level model, the particular role of the basal ganglia in the propagation of the epileptic ictal activity is examined, together with the anticipated effect of their deep brain stimulation for the control of the propagation.

Τα βασικά γάγγλια αποτελούν ένα υποσύστημα του εγκεφάλου υπεύθυνου κυρίως για κινητικές λειτουργίες. Η δράση στα βασικά γάγγλια ενός ειδικού νευροδιαβιβαστή, της ντοπαμίνης, διαμορφώνει τη λειτουργική ισορροπία των διασυνδέσεων μεταξύ των πυρήνων τους. Η έλλειψης ντοπαμίνης, που οφείλεται στο θάνατο των νευρώνων που τη συνθέτουν, προκαλεί αλλοίωση της ισορροπίας και οδηγεί στη νόσο του Πάρκινσον. Η ακριβής αλληλουχία των επιδράσεων της έλλειψης ντοπαμίνης είναι, ωστόσο, σχετικά άγνωστη. Στην παρούσα διατριβή μελετάται ο ρόλος της ισχύος διασύνδεσης των νευρώνων των βασικών γαγγλίων, η οποία θεωρείται ότι διαμορφώνεται από τη ντοπαμίνη, σε φυσιολογική και παρκινσονική κατάσταση. Για τη μελέτη των διάφορων βιολογικών μηχανισμών αναπτύχθηκαν κατάλληλα υπολογιστικά μοντέλα των βασικών γαγγλίων, ένα σε πληθυσμιακό επίπεδο και ένα πολυεπίπεδο, με συνδυασμό κυτταρικού και δικτυακού επιπέδου. Βασικός άξονας κατά το σχεδίασμά των μοντέλων ήταν η συσχέτισή τους με την υποκείμενη ανατομοφυσιολογία, που διευκολύνει τις συγκρίσεις των αποτελεσμάτων με πραγματικά δεδομένα και την εξαγωγή βιολογικά συναφών συμπερασμάτων με ενισχυμένη αληθοφάνεια. Για την ανάπτυξη των μοντέλων υιοθετήθηκε μία προσέγγιση βασισμένη σε δεδομένα, και εκτός από ποικίλα ανατομικά και φυσιολογικά δεδομένα της βιβλιογραφίας, χρησιμοποιήθηκαν ακόμα πραγματικές διεγχειρητικές καταγραφές δυναμικών τοπικού πεδίου από ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Η σημαντικότερη συνεισφορά της διατριβής είναι η διατύπωση και ο έλεγχος μίας νέας υπόθεση για τον τρόπο επίδρασης της ισχύος διασύνδεσης στην παρκινσονική λειτουργία των βασικών γαγγλίων: όχι μόνο το πλάτος, αλλά και η διάρκεια των μετασυναπτικών δυναμικών, που μαζί καθορίζουν την ισχύ των συνάψεων μεταξύ των νευρώνων, εξαρτώνται από τα επίπεδα ντοπαμίνης στο σύστημα. Η μεταβολή που υφίστανται τόσο το πλάτος όσο και η διάρκεια από την έλλειψη ντοπαμίνης εξηγεί, σύμφωνα με τον έλεγχο της υπόθεσης από τις προσομοιώσεις των υπολογιστικών μοντέλων, την εμφάνιση των κύριων εκφάνσεων της νόσου του Πάρκινσον, και ιδιαίτερα της κορυφής στη βήτα περιοχή συχνοτήτων των δυναμικών τοπικού πεδίου του υποθαλαμικού πυρήνα. Η υπόθεση υποστηρίζεται τόσο από το μοντέλο πληθυσμιακού επιπέδου, όσο και από το πολυεπίπεδο μοντέλο. Για το πρώτο ακολουθείται επιπλέον μία προσέγγιση προσαρμογής στις διαθέσιμες καταγραφές, αναδεικνύοντας περαιτέρω το ρόλο του πλάτους και της διάρκειας των μετασυναπτικών δυναμικών στη σύγκριση των πραγματικών σημάτων με αυτά που παράγονται από το μοντέλο. Επιπλέον, με βάση το πολυεπίπεδο μοντέλο παρουσιάζεται μία εκτίμηση της επίδρασης των μελετούμενων συναπτικών μεταβολών στη μακροσκοπική κινητική ικανότητα. Σε ανθεκτικές μορφές της νόσου του Πάρκινσον, η μόνη λύση για την ανακούφιση των ασθενών από τα συμπτώματα είναι η ενδοκρανιακή νευροχειρουργική παρέμβαση. Τα τελευταία χρόνια, η χρήση της μεθόδου της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης έχει επικρατήσει, λόγω της αποτελεσματικότητάς της και των ήπιων επιπλοκών. Ωστόσο, οι ακριβείς λειτουργικές αιτίες της επιτυχίας της μεθόδου, παρά την ευρεία πρακτική εφαρμογή, δεν είναι γνωστές με βεβαιότητα. Στο πλαίσιο της διατριβής έχουν ακόμα ελεγχθεί, με τη βοήθεια των υπολογιστικών μοντέλων, οι βασικότερες υποθέσεις για τον τρόπο επίδρασης της διέγερσης στη λειτουργία των βασικών γαγγλίων. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι πιο πιθανή είναι η εκδοχή της πρόκλησης αναστολής στα σώματα των νευρώνων, σε συνδυασμό με ευόδωση της αξονικής ενεργοποίησής τους. Πέρα από τη νόσο του Πάρκινσον, τα βασικά γάγγλια θεωρείται ότι συμμετέχουν στην ανάδειξη των παθοφυσιολογικών εκφάνσεων της επιληψίας. Με τη βοήθεια του μοντέλου πληθυσμιακού επιπέδου που αναπτύχθηκε, εξετάζεται ο ρόλος των βασικών γαγγλίων συγκεκριμένα στη διάδοση των επιληπτικών κρίσεων, καθώς και η αναμενόμενη επίδραση της εν τω βάθει εγκεφαλικής διέγερσης σε αυτά για τον έλεγχό της.