Συσχέτιση της παθογένειας της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας με τους πολυμορφισμούς και απλοτύπους του γονιδίου της ενδοθηλίνης-1

Abstract

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is an entity with many phenotypes, different pathophysiological characteristics, that exhibits in all cases a diminished FEV to FVC ratio. Nevertheless, recent studies show that there is not a strict relationship between airway inflammation and FEV1 decline in patients with COPD, contrasting a 40 year literature [Roy K, et al 2009]. The aim of all recent studies dealing with genetics in COPD is the distinction of different phenotypes and the elucidation of the genetic profile of the disease. COPD is a multi-gene disorder, and knowing that it is composited by many phenotypes, one can say that, in the near future, “holistic COPD phenotype” will be unraveled in many distinguished phenotypes, leading to a personalized and patient-targeted diagnostic and therapeutic approach. The current study contributed in: a. Designing primers and probes for the +134InsA/DelA polymorphism that could clearly distinguish both 3A and 4A alleles. b. Exhibiting that both +134InsA/DelA & G198T polymorphisms are implicated in COPD progression and severity (as defined by FEV1 values). At the same time, we managed to highlight the genetic profile of the susceptible to smoke smoker, associating haplotypes and polymorphisms of Endothelin-1 (ET-1) gene (+134InsA/DelA & G198T) with COPD. c. Showing the implication of the +134InsA/DelA polymorphism with static lung hyperinflation and increased airway resistance. d. Revealing the association of +134InsA/DelA & G198T polymorphisms with exercise tolerance. According to our knowledge, the current study is the first in the literature showing association of ET-1 gene with lung function deterioration.

Η ΧΑΠ είναι νόσος με πολλούς φαινοτύπους, με παθοφυσιολογία που διαφέρει σε κάθε έναν από αυτούς, με κοινό χαρακτηριστικό την πτώση του λόγου FEV1/FVC. Παρόλα ταύτα πολύ πρόσφατες μελέτες δείχνουν πως δεν υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ της προσεκτικά μετρούμενης φλεγμονής στους αεραγωγούς και της πτώσης της FEV1 σε ομάδες ασθενών με ΧΑΠ, κάτι που δυνητικά μπορεί να ανατρέψει βιβλιογραφία 40 ετών [Roy K, et al 2009]. Στόχος όλων των γενετικών μελετών στη ΧΑΠ είναι ο διαχωρισμός των φαινοτύπων και η δημιουργία του γενετικού προφίλ της νόσου. Γνωρίζοντας πως η ΧΑΠ είναι πολυγονιδιακή νόσος και σε συνδυασμό με τη μεγάλη ποικιλότητα των φαινοτύπων της, οι γενετικές αλλοιώσεις φαίνεται πως οδηγούν σε διαφορετικό φαινότυπο, που τώρα ολιστικά ορίζεται ως νόσος «ΧΑΠ», αλλά σίγουρα στο εγγύς μέλλον θα διαχωριστεί σε επιμέρους ομάδες στα πλαίσια μιας πιο αποτελεσματικής και εξατομικευμένης θεραπευτικής προσέγγισης. Η παρούσα μελέτη μεταξύ άλλων, συνέβαλε στα εξής: α. Σχεδιασμός και αξιολόγηση εκκινητών και ιχνηθέτων για τον +134InsA/DelA πολυμορφισμό, με υψηλή διακριτική ικανότητα έναντι των αλληλίων 3Α και 4Α. β. Ανέδειξε την εμπλοκή των πολυμορφισμών+134InsA/DelA και G198T στην εμφάνιση αλλά και στη βαρύτητα της ΧΑΠ (όπως αυτή αξιολογείται με την FEV1), ενώ σκιαγραφήθηκε και το γενετικό προφίλ του ευαίσθητου στον καπνό του τσιγάρου καπνιστή, με λεπτομερή συσχέτιση των απλοτύπων των πολυμορφισμών της ΕΤ-1 που εμπλέκονται στη ΧΑΠ. γ. Ανέδειξε πιθανή εμπλοκή του +134InsA/DelA πολυμορφισμού στην στατική υπερδιάταση και στις αυξημένες αντιστάσεις στη ροή του αέρα στους πνεύμονες δ. Σκιαγράφησε τη σχέση των +134InsA/DelA και G198T με την ανοχή στην άσκηση και συνέκρινε τα αποτελέσματα αυτά με όσα ήδη υπάρχουν στη βιβλιογραφία. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που συσχετίζει πολυμορφισμούς με πολλαπλές αξιολογήσεις της αναπνευστικής λειτουργίας, πέραν της FEV1, κάτι που σκιαγραφεί με λεπτομέρεια το φαινότυπο της ΧΑΠ.