Οι γονιδιακοί πολυμορφισμοί GSTM1, GSTT1 και CYP1A1 ως προδιαθεσικοί παράγοντες για την ανάπτυξη καρκίνου στον τράχηλο της μήτρας

Abstract

Objective: To determine the importance of genetic polymorphisms of glutathione-S-transferase T1 and M1 and cytochrome P1A1 genes in the development of cervical intraepithelial neoplasia in Greek women. Methods: This was a prospective, case-control study conducted by the Cervical Pathology and Colposcopy Unit of a University Ob/Gyn Department from 1999 to 2003. Cervical smears from 114 controls without any cytological and/or colposcopical evidence of cervical pathology and from 166 women with history of cervical intraepithelial neoplasia (56 CIN I, 54 CIN II and 56 CIN III) were examined with polymerase chain reaction for the above-mentioned genetic polymorphisms, taking also in mind their smoking attitudes. Statistical analysis was performed to detect any association between the null genotype of GSTM1 and GSTT1 genes and the CYP1A1 m1 polymorphism and the severity of cervical intraepithelial neoplasia. Results: The distributions of the GSTT1 and GSTM1 wild type genotypes were 57.48 and 39.75%, respectively. No woman with homozygous GSTT1 and GSTM1 null/null genotype was identified. CYP1A1 m1 polymorphism frequency was 24.49%. No woman with homozygous CYP1A1 m1/m1 genotype was detected as well. No significant difference in the frequencies of the GSTM1 and GSTT1 null alleles, and the CYP1A1 m1 polymorphism, was found between cases and controls. After application of Mantel-Haenszel v2 procedure, there was no linear trend between the severity of the lesion and the frequency of these polymorphisms. Conclusions: According to our results, glutathione-S-transferase T1 and M1 and cytochrome P1A1 genetic polymporphisms do not appear to be a risk factor for cervical disease.

Οι ενδοεπιθηλικές νεοπλασίες και ο διηθητικός καρκίνος του τραχήλου της μήτρας αποτελούσαν και συνεχίζουν να αποτελούν ένα μεγάλο ιατρικό και κοινωνικό ζήτημα, υπό την έννοια της μεγάλης επίπτωσης της νόσου σε παγκόσμιο επίπεδο και ειδικά σε νέες γυναίκες, της βαρύτητας της πρόγνωσής της, αλλά και της δυνατότητας πρόληψης που σε μεγάλο βαθμό υπάρχει. Δεν μπορεί επίσης να παραγνωρίσει κανείς την επίπτωση μιας τόσο διαδεδομένης παθολογικής οντότητας στον οικονομικό σχεδιασμό των συστημάτων υγείας, καθώς τεράστια κονδύλια απαιτούνται για την εφαρμογή προγραμμάτων πρόληψης με την εφαρμογή του κολποτραχηλικού επιχρίσματος κατά Παπανικολάου, τον εμβολιασμό για τον ιό των ανθρωπίνων κονδυλωμάτων-HPV και τέλος για τις διάφορες θεραπευτικές μεθόδους της διηθητικής μορφής της νόσου, όπως οι εξιδεικευμένες χειρουργικές επεμβάσεις, η ακτινοθεραπεία, η χημειοθεραπεία κλπ. Τα παραπάνω, όπως γίνεται αντιληπτό, δημιούργησαν την ανάγκη για συνεχή έρευνα σε διάφορα επιστημονικά πεδία που μπορεί να είναι κλινικά, εργαστηριακά ή συνδυασμός των δύο. Κοινός στόχος όλων είναι η ανεύρεση και πρακτική εφαρμογή στην καθημερινή κλινική πράξη τρόπων, τεχνικών και μεθόδων για να αποφεύγεται η έστω να προλαμβάνεται ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας σε όσο το δυνατόν πιο πρώιμο στάδιο. Η ανάγκη αυτή έθεσε στο «στόχαστρο» πολλών ερευνητών διάφορα γονίδια που εμπλέκονται στο μηχανισμό του μεταβολισμού και αδρανοποίησης ενδογενών αλλά και εξωγενών καρκινογόνων χημικών ενώσεων. Έτσι η ελαττωματική έκφραση αυτών των γονιδίων όταν αυτά παρουσιάζουν συγκεκριμένους πολυμορφισμούς, οδηγεί σε μειωμένη ή καθόλου παραγωγή των αντίστοιχων ενζύμων, άρα και σε μειωμένη ή μη δράση τους. Η βασική υπόθεση για αυτό, ήταν η γνώση ότι εφόσον η λοίμωξη από τον HPV αποτελεί το αίτιο για τις ενδοεπιθηλιακές νεοπλασίες και τον καρκίνο στον τράχηλο και εφόσον η λοίμωξη αυτή από ογκογόνα στελέχη είναι από αρκετά έως πολύ συχνή, γιατί οι περισσότερες από αυτές τις γυναίκες που μολύνονται αντιμετωπίζουν επιτυχώς τη λοίμωξη και δεν αναπτύσσουν τη νόσο ενώ κάποιες, ευτυχώς οι λιγότερες, αδυνατούν να αντιδράσουν επιτυχώς και διατηρώντας μια επίμονη λοίμωξη, κάποια στιγμή νοσούν. Τα γονίδια που μελετήθηκαν και συνεχίζουν να μελετώνται διεθνώς είναι αρκετά και η κατεύθυνση της έρευνας αλλάζει ανάλογα με τα προηγούμενα συμπεράσματα, απορρίπτοντας κάποια από αυτά ή εστιάζοντας σε κάποια άλλα στην προσπάθεια να αποκαλυφθούν γονιδιακοί παράγοντες που θα αποτελέσουν πρακτικά εφαρμόσιμους δείκτες αναγνώρισης των γυναικών που μετά από μόλυνση από τον HPV θα έχουν αυξημένες πιθανότητες για εξέλιξη σε υψηλού βαθμού δυσπλασία και καρκίνο. Τα γονίδια που σχετίζονται με την παραγωγή ενζύμων υπεύθυνων για την αδρανοποίηση καρκινογόνων ουσιών, όπως τα GSTM1, GSTT1 και CYPA1, είναι το αντικείμενο της παρούσας μελέτης σε γυναίκες με ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις στον τράχηλο. Το κάπνισμα τσιγάρων από αυτά τα άτομα λήφθηκε υπόψιν και μελετήθηκε σε συνδυασμό με τους πολυμορφισμούς στα παραπάνω γονίδια, γιατί είναι γνωστή η καρκινογόνα δράση του διαμέσου των παραγώγων του. Είναι εξάλλου γνωστό ότι παρατηρείται αυξημένη συγκέντρωση αυτών των παραγώγων όπως η νικοτίνη, κοτινίνη και άλλων, στη βλέννη του τραχηλικού επιθηλίου. Με δεδομένη την ύπαρξη εργαστηριακών μεθόδων ακριβείας για τον προσδιορισμό αυτών των γονιδιακών πολυμορφισμών, όπως η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης-PCR, ο προσδιορισμός αυτός θα μπορούσε να αποτελέσει ένα πρακτικό εργαλείο στη φαρέτρα της ιατρικής επιστήμης για την αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση του καρκίνου αυτού. Όλα τα παραπάνω ήταν το έναυσμα για την εκπόνηση της παρούσας μελέτης σε πληθυσμό Ελληνίδων γυναικών. Η έμφαση στην εθνικότητα των ατόμων της μελέτης βασίζεται στη γνώση της διαφορετικής κατανομής άρα και σημασίας, γονιδιακών πολυμορφισμών μεταξύ των διαφόρων εθνοτικών ομάδων και πληθυσμών. Για το σκοπό αυτό, μελετήθηκαν γυναίκες με ιστολογικά τεκμηριωμένες ενδοεπιθηλικές αλλοιώσεις όλων των βαθμών (CIN 1, 2 & 3) οι οποίες συγκρίθηκαν με ομάδα υγιών γυναικών. Η επιλογή έγινε από το τμήμα κολποσκοπήσεων και παθολογίας τραχήλου της Α΄ Μαιευτικής και Γυναικολογικής κλινικής και η ανάλυση του DNA έγινε στο εργαστήριο βιολογίας της Ιατρικής Σχολής.