Φλεγμονώδεις πυροδοτητές σε κλινικά μοντέλα: μελέτη του ρυθμιστικού ρόλου της αναφυλατοξίνης C5a

Abstract

Hemodialysis is a life-saving treatment in patients with end - stage renal disease. However, the adverse effects of this therapy, particularly cardiovascular complications and associated thrombosis, have become a serious health and economic problem. These co-morbidities remain a major clinical challenge in patients on hemodialysis. Although inflammatory mediators have been linked to unfavorable effects of hemodialysis, the role of complement in the thrombotic complications of this treatment has not yet been explored. Here, we report that complement enhances thrombosis in hemodialyzed patients through generation of the anaphylatoxin C5a, thereby increasing the production of tissue factor (TF) in peripheral blood neutrophils. Since TF is a major trigger of coagulation in vivo, we postulate that this cross-talk of complement with neutrophils is responsible for an increased risk of thrombosis in these patients. We have also shown that complement may promote thrombosis by inducing the release/production of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), since the recombinant form of this chemokine has been suggested to contribute to thrombosis in patients receiving G-CSF therapy because of neutropenia. Importantly, the blockade of C5a receptor signaling remarkably decreased the procoagulant properties of the blood from patients on hemodialysis, and this decrease was a consequence of attenuated expression of TF in neutrophils. Furthermore, in clinically relevant ex vivo models of hemodialysis, we have shown that inhibiting complement activation induced by hemodialysis biomaterials prevented an increase in TF expression in neutrophils and activation of these cells. Thus, the results of this research demonstrate a novel mechanism involved in hemodialysis-associated thrombosis and may pioneer new frontiers in the administration of complement inhibitors in the clinic.

Η αιμοκάθαρση παίζει σωτήριο ρόλο για τους ασθενείς που πάσχουν από νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Ωστόσο, οι ανεπιθύμητες εκδηλώσεις, εξαιτίας της θεραπείας αυτής, και ειδικότερα οι καρδιαγγειάκες επιπλοκές που σχετίζονται με την εμφάνιση θρόμβωσης, αποτελούν σοβαρό κοινωνικο-οικονομικό πρόβλημα. Παρόλο που έχει δειχθεί η συμμετοχή αρκετών φλεγμονωδών μεσολαβητών στις ανεπιθύμητες εκδηλώσεις της αιμοκάθαρσης, μέχρι τώρα, δεν έχει διευκρινιστεί ο πιθανός ρόλος του συμπληρώματος στις θρομβωτικές επιπλοκές που παρατηρούνται στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Στην παρούσα μελέτη αποδεικνύεται ότι η ενεργοποίηση του συστήματος του συμπληρώματος προάγει την εμφάνιση θρόμβωσης στους χρόνια αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Αναλυτικότερα, η παραγωγή της αναφυλατοξίνης C5a επάγει την παραγωγή ιστικού παράγοντα (Tissue Factor - TF) από τα ουδετερόφιλα του αίματος. Δεδομένου ότι ο TF θεωρείται το εναρκτήριο μόριο του καταρράκτη της πήξης in vivo, συμπεραίνεται ότι η ‘συνομιλία’ μεταξύ του συμπληρώματος και των ουδετεροφίλων θα μπορούσε να θεωρηθεί υπεύθυνη για την αυξημένη θρομβογενετική τάση που παρατηρείται σε αυτούς τους ασθενείς. Παράλληλα, δείχνεται ότι το συμπλήρωμα πιθανόν να προάγει την υπερπηκτικότητα ρυθμίζοντας την παραγωγή του αυξητικού παράγοντα (Granulocyte-Colony Stimulating Factor – G-CSF), καθώς η χορήγηση του συγκεκριμένου παράγοντα σε ασθενείς με ουδετεροπενία φαίνεται να συμβάλει στην εκδήλωση θρομβωτικών συμβαμάτων. Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι, ο παρεμποδισμός της μεταγωγής σήματος μέσω του υποδοχέα της αναφυλατοξίνης C5a (C5a receptor–C5aR) ελαττώνει σημαντικά τα επίπεδα έκφρασης του TF από τα ουδετερόφιλα και τις προπηκτικές ιδιότητες του αίματος των ασθενών κατά την αιμοκάθαρση. Επιπλέον, ένα ex vivo σύστημα προσομοίωσης της αιμοκάθαρσης χρησιμοποιήθηκε για να εξεταστεί η θεραπευτική σημασία της αναστολής του συμπληρώματος στη μείωση της υπερπηκτικότητας. Αποδεικνύεται, με αυτόν τον τρόπο, ότι η επιτυχής αναστολή της ενεργοποίησης του συστήματος που προκαλείται από τα βιοϋλικά της αιμοκάθαρσης οδηγεί στην καταστολή της έκφρασης του TF από τα ουδετερόφιλα και επίσης μειώνει την ενεργοποίησή τους. Συνεπώς, προτείνεται ένας νέος μηχανισμός που εμπλέκεται στα θρομβωτικά συμβάματα που σχετίζονται με την αιμοκάθαρση και πιθανόν να ανοίγονται νέοι δρόμοι για τη μελλοντική χορήγηση αναστολέων του συμπληρώματος στην κλινική πράξη.