Πειραματική σήψη από ευαίσθητα και ανθεκτικά στελέχη escherichia coli: θεραπεία ανοσοπαρέμβασης με την ενδοφλέβια χορήγηση κλαριθρομυκίνης

Abstract

Objective: To assess the efficacy of clarithromycin as an immunomodulator in experimental sepsis by Escherichia coli.Design: 75 rabbits were study; five for preliminary pharmacokinetic study and 70 divided in seven groups of treatment (A to F) of 10 animals each.Setting: Acute pyelonephritis induced after ligation of the right ureter and infection of the test isolate into the renal pelvis.Groups A: controls; B-D therapy initiation in parallel to bacterial challenge as follows : B: clarithromycin; C: amikacin; D both agents; E-G: therapy initiation on advent of sepsis-related pulmonary edema as follows : E: clarithromycin; F: amikacin, G: both agents.Measurements: Estimation of survival of animals of groups A,B,C,D,E,F and G were 2.51, 16.00, 13.45, 11.75, 7.60, 10.25 and 11.40 days respectively. Serum endotoxins were similar in all groups at any time of sampling. TNFa and MDA of serum and monocyte caspase-3 activity of group A increased over-time; no increases were detected in groups B,C and D. Pulmonary edema at six hours after bacterial challenge was accompanied by increase of TNFa and MDA of serum and of monocyte caspase-3 activity; administration of clarithromycin decreased their values. Bacterial load detected in infected kidney, liver, spleen, lungs and mesenterial lymph nodes on death or necrotomy was in all groups of treatment was significantly decreased compared to group A.97Conclusions: Intravenous clarithromycin might constitute a promising immunomodulatory agent for the management of sepsis since its efficacy proven after administration on presentation of sepsis-associated pulomonary edema. The presented findings intensify the need for clinical research for the therapy of Gram-negative sepsis.

Σκοπός: Να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα της κλαριθρομυκίνης σαν ανοσοπαρέμβαση στην πειραματική σήψη από Escherichia coli.Σχεδιασμός: Εφαρμογή σε 75 κονίκλους. Από αυτά τα 5 χρησιμοποιήθηκαν για προκατακτική φαρμακοκινητική μελέτη και τα υπόλοιπα 70 διαχωρίστηκαν σε 7 ομάδες των 10 που έλαβαν θεραπεία (από την A έως την Ζ).Ομάδες: Η A ομάδα ελέγχου - Οι ομάδες Β έως Δ χορήγηση θεραπείας παράλληλα με την βακτηριακή πρόκληση ως ακολούθως : Ομάδα Β: χορήγηση κλαριθρομυκίνης - Ομάδα Γ: χορήγηση αμικασίνης - Ομάδα Δ: χορήγηση και των δύο παραγόντων - Ομάδες Ε-Ζ: η χορήγηση θεραπείας με την εγκατάσταση πνευμονικού οιδήματος σχετιζόμενου με την σήψη ως ακολούθως: ομάδα Ε: κλαριθρομυκίνη, ομάδα ΣΤ’: αμικασίνη, Ομάδα Ζ’ : και οι δύο παράγοντες.Διενεργηθείσες μετρήσεις: Εκτίμηση επιβίωσης, ενδοτοξίνες ορού (LPS), παράγοντας νεκρώσεως-α (TNFa) και μαλονοδιαλδεύδη (MDA), η δράση της μονοκυτταρικής κασπάσης-3 και βιώσιμες μετρήσεις βακτηρίων από διάφορα δείγματα ιστών.Τα αποτελέσματα : Οι κυριότερες βιωσιμότητες των ζώων των ομάδων A, Β, Γ, Δ, Ε, ΣΤ και Ζ ήταν 2.51, 16.00, 13.45, 11.75, 7.60, 10.25 και 11.40 ημέρες. Οι ενδοτοξίνες του ορού ήταν παρεμφερείς σε όλες τις ομάδες σε οποιοδήποτε χρόνο δειγματοληψίας. Ο TNFa και η MDA του ορού, η δράση της κασπάσης-3 των μονοκυττάρων της ομάδας Α, αυξήθηκαν ανεξαρτήτως χρόνου. Αντιθέτα, δεν ανιχνεύθηκαν αυξήσεις στις ομάδες Β, Γ και Δ. Το πνευμονικό οίδημα μετά από 6 ώρες από τον χρόνο95εγχορήγησης συνοδευόταν από αύξηση του TNFa και της MDA του ορού καθώς και της δράσης της κασπάσης-3 των μονοκυττάρων. Η χορήγηση της κλαριθρομυκίνης μείωσε όλες αυτές τις τιμές. Το βακτηριακό φορτίο που ανιχνεύτηκε σε φλεγμονώδη νεφρό, ήπαρ, σπλήνα, πνεύμονα και στις μεσεντέριες λεμφαδενοειδείς καμπές τόσο σε νεκρά όσο και σε νεκροτομημένα ζώα ήταν χαρακτηριστικά μειωμένο σε όλες τις ομάδες που είχαν λάβει θεραπεία σε σχέση με την ομάδα ελέγχου Α.Συμπεράσματα: Η ενδοφλέβια χορήγηση κλαριθρομυκίνης αποτελεί έναν ισχυρό ανοσοτροποποιητικό παράγοντα για την διευθέτηση της σήψης. Η αποτελεσματικότητά της αποδείχθηκε όταν χορηγήθηκε μετά την εκδήλωση πνευμονικού οιδήματος οφειλομένου στην ήδη εγκατασταθείσα σήψη. Τα εκτεθέντα παραπάνω αποτελέσματα, εντείνουν την ανάγκη για την διενέργεια περαιτέρω κλινικής έρευνας για την θεραπεία της οφειλόμενης στα Gram-αρνητικά βακτήρια σήψης.