Διαταραχές του καρδιαγγειακού συστήματος επί βλάβης ισχαιμίας του ήπατος: μελέτη παραμέτρων και θεραπευτικών παρεμβάσεων επί πειραματικού μοντέλου σε χοίρους

Abstract

Aim: There is accumulating clinical and experimental evidence that acute liver failure may be regularly associated with myocardial injury, although in-depth studies are lacking. To test this hypothesis in a standardized experimental setting as well as examine the effect of possible treatments, we utilized a porcine model of ALF. Materials and methods: In 18 domestic pigs acute liver failure was induced by partial (~70%) hepatectomy and ischemia/reperfusion of the liver remnant for 150 min. Six animal were randomly assigned to the control group, six were administered desferrioxamine (DFO group) and six underwent treatment with the Hepat Assist™ bioartificial liver support ractor(Hepat assist group). Four additional animals constitued the sham operation group. All animals were monitored for a 24-hour period, at the end of which their hearts were harvested. Plasma troponin I (cTnI), malondialdehyde (MDA) and other selected biochemical markers were measured before the operation (baseline) and at 6, 12 and 24 hours postoperatively. The harvested hearts were histologicaly analyzed, appointing a score from 0 (no injury) to 3 (maximum injury) to selected injury indicators. The expression of selected genes in cardiomyocytes was also analysed by RT-PCR. Results: In the sham group, all cTnI measurements and total myocardial injury score was zero in all animals. In both 3 other groups, plasma cTnI levels increased by the 6th ad remained elevated up to the 24th postoperative hour. Myocardial injury score revealed some extent of myocardial injury. The rise of MDA levels suggests an underlying oxidative mechanism. Apoptosis genes were expressed in cardiomyocytes, but not inflammatory cytocine genes. Conclusions: Our study provides direct evidence of early subclinical myocardial injury in the setting of acute liver failure in pigs. Therapeutic interventions, although beneficial for the liver, do not prevent or reverse the damage to cardomyocytes. The mechanism of injury remains to be elucidated.

Σκοπός της μελέτης: Από κλινικές και πειραματικές μελέτες υπάρχουν σαφείς υπόνοιες ότι η οξεία ηπατική ανεπάρκεια μπορεί να συνοδεύεται από βλάβη στο μυοκάρδιο, χωρίς ωστόσο η πιθανότητα αυτή να έχει μελετηθεί σε βάθος. Για τη μελέτη αυτής της υπόθεσης σε ελεγχόμενες πειραματικές συνθήκες καθώς και για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας θεραπευτικών παρεμβάσεων, χρησιμοποιήσαμε ένα μοντέλο οξείας ηπατικής ανεπάρκειας σε χοίρους. Υλικό και μέθοδοι: Σε 18 χοίρους προκλήθηκε οξεία ηπατική ανεπάρκεια με μερική (~70%) ηπατεκτομή και ισχαιμία/επαναιμάτωση του εναπομείναντος κολοβώματος ήπατος για 150 λεπτά. Έξι τυχαία πειραματόζωα αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου, σε 6 χορηγήθηκε το αντιοξειδωτικό δεσφερριοξαμίνη (ομάδα DFO) και άλλα 6 υπεβλήθησαν σε μια συνεδρία με το βιοτεχνητό ήπαρ (ομάδα Hepat Assist). Τέσσερα επιπλέον πειραματόζωα αποτέλεσαν την ομάδα εικονικής επέμβασης (ομάδα sham operation). Όλα τα πειραματόζωα παρακολουθήθηκαν για 24 ώρες μετεγχειρητικά, με το πέρας των οποίων λήφθησαν βιοψίες μυοκαρδίου. Η καρδιακή τροπονίνη Ι (cTnI), το malondialdehyde (MDA) πλάσματος και άλλες επιλεγμένες βιοχημικές και αιμοδυναμικές μετρήσεις διενεργήθηκαν πριν την επέμβαση και στις 6, 12 και 24 ώρες μετεγχειρητικά. Τα ιστοτεμάχια μυοκαρδίου αναλύθηκαν ιστολογικά, με βαθμολόγηση από το 0 έως 3 για επιλεγμένους δείκτες βλάβης. Επίσης εξετάστηκε η έκφραση επιλεγμένων γονιδίων με τη μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης πραγματικού χρόνου (RT-PCA). Αποτελέσματα: Στην ομάδα sham, οι μετρήσεις της cTnI και η ολική ιστολογική βαθμολογία ήταν μηδέν σε όλα τα ζώα. Στις 3 άλλες ομάδες, τα επίπεδα της cTnI ήταν αυξημένα την 6η μετεγχειρητική ώρα και παρέμειναν αυξημένα μέχρι το πέρας του 24ώρου. Η ιστολογική εξέταση αποκάλυψε μικροσκοπικές βλάβες του μυοκαρδίου. Η άνοδος των επιπέδων MDA υποδηλώνει πιθανό οξειδωτικό μηχανισμό. Η έκφραση γονιδίων απόπτωσης βρέθηκε αυξημένη, όχι όμως και η έκφραση γονιδίων φλεγμονωδών κυτοκινών. Συμπεράσματα: Η μελέτη αυτή παρέχει άμεσες αποδείξεις πρώιμης υποκλινικής βλάβης του μυοκαρδίου στα πλαίσια της πειραματικά προκαλούμενης οξείας ηπατικής ανεπάρκειας. Οι θεραπευτικές παρεμβάσεις, παρότι ωφέλιμες για το ήπαρ, δεν προλαμβάνουν ή αναστρέφουν τις βλάβες του μυοκαρδίου. Ο ακριβής μηχανισμός αυτής της βλάβης δεν έχει ακόμη διαλευκανθεί πλήρως.