Έκφραση των υποδοχέων σωματοστατίνης 1-5 (SSTR1-5) σε λειομύωμα ανθρώπινης μήτρας και σε παρακείμενους ιστούς μυομητρίου κατά τη διάρκεια του έμμηνου κύκλου, κατόπιν θεραπείας με LHRH-A και εμμηνοπαυσιακά

Abstract

Somatostatin is a peptide that, via the stimulation of five different receptor subtypes (SSTR1-5), participates in various biological regulatory systems that play an important and diverse role in the pathophysiology of neoplasms. Despite the important progress in elucidating the risk factors, as well as various hormonal and growth mediators that facilitate the development and growth of leiomyomas, knowledge with regards to the molecular characteristics of these neoplasms remains scarce. In addition, as there is still no effective long-term medical therapy for the treatment of leiomyomas, there is an urgent need to elucidate the molecular receptors and signaling pathways which may be utilized for the targeted treatment of these neoplasms. Recent studies in small cohorts of patients have shown significant reduction in leiomyoma volume as well as symptomatic relief following treatment with somatostatin agonists. The present study evaluated, for the first time, the expression of all SSTR subtypes in leiomyomas and adjacent myometrium. Tissue samples were collected from 82 patients who underwent hysterectomy for the treatment of symptomatic leiomyomas. Patients were stratified according to menstrual cycle phase (proliferative phase, secretory phase as well as postmenopausal patients) and whether or not they had been pre-treated with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists. Following sample analysis for the expression of specific SSTR subtype mRNA transcripts, it was determined that all SSTR subtypes may be expressed in both leiomyomas and myometrium, with differing expression patterns. The SSTR2A and SSTR5 subtypes showed the highest expression rates and transcript levels in both leiomyomas and myometrium. The highest SSTR2A expression levels were observed in leiomyoma tissues from women during the secretory phase of the menstrual cycle. The SSTR1 subtype also showed very high expression patterns, which however were significantly reduced in leiomyoma samples from postmenopausal women, as well as in women pre-treated with LHRH agonists. The SSTR3 subtype demonstrated moderate expression in both leiomyoma and myometrium samples, while SSTR4 and the SSTR2B isoform of SSTR2 showed the lowest expression levels. The present study verified the presence of SSTR subtypes in all leiomyomas tested. The SSTR expression patterns indicated by this study’s findings may guide development of targeted clinical protocols for the diagnosis and treatment of leiomyomas.

Η σωµατοστατίνη είναι ένα πεπτίδιο, το οποίο µέσω της ενεργοποίησης των πέντε διαφορετικών υποδοχέων του (SSTR1-5) συµµετέχει σε βιολογικά ρυθµιστικά συστήµατα µε ιδιαίτερα σηµαντικό και πολυποίκιλο ρόλο στην παθοφυσιολογία των νεοπλασµάτων. Παρά τη σηµαντική πρόοδο στη διαλεύκανση των παραγόντων κινδύνου και των ορµονικών και αυξητικών διαµεσολαβητών, οι οποίοι επάγουν την εµφάνιση και ανάπτυξη των λειοµυωµάτων, η υπάρχουσα γνώση µας αναφορικά µε τα µοριακά χαρακτηριστικά των νεοπλασµάτων αυτών παραµένει σηµαντικά ελλιπής. Επιπρόσθετα, καθώς έως σήµερα δεν υπάρχει αποτελεσµατική µακροχρόνια φαρµακευτική θεραπεία για την αντιµετώπιση των λειοµυωµάτων, είναι επιτακτική η ανάγκη της διαλεύκανσης µοριακών υποδοχέων και σηµατοδοτικών µονοπατιών που µπορούν να αξιοποιηθούν για τη στοχευµένη θεραπεία των νεοπλασµάτων αυτών. Ορισµένες πρόσφατες µελέτες σε µικρό αριθµό ασθενών έχουν δείξει σηµαντική αποτελεσµατικότητα µε τη χρήση αγωνιστών της σωµατοστατίνης για την συµπτωµατική αντιµετώπιση και συρρίκνωση των λειοµυωµάτων. Στην παρούσα µελέτη επιχειρήθηκε, για πρώτη φορά, η µελέτη της έκφρασης όλων των SSTR υποδοχέων σε λειοµυώµατα και σε παρακείµενο µυοµήτριο. Οι ιστοί λήφθηκαν από 82 ασθενείς, οι οποίες υποβλήθησαν σε υστερεκτοµή για την αντιµετώπιση συµπτωµατικών λειοµυωµάτων. Πραγµατοποιήθηκε διαστρωµάτωση των ασθενών ανάλογα µε τη φάση του εµµηνορρυσιακού τους κύκλου (παραγωγική φάση, εκκριτική φάση ή µετεµµηνοπαυσιακή ηλικία) και µε τη λήψη ή µη αγωνιστών της εκλυτικής της ωχρινοτροπίνης ορµόνης (LHRH). Έπειτα από ανάλυση του ειδικού mRNA των SSTR υποτύπων βρέθηκε ότι όλοι οι SSTR υποτύποι µπορούν να εκφραστούν τόσο στα λειοµυώµατα όσο και στο µυοµήτριο των ασθενών, µε διαφορετικά ωστόσο πρότυπα έκφρασης. Οι SSTR2A και SSTR5 υποτύποι εµφάνισαν τα µεγαλύτερα ποσοστά και επίπεδα έκφρασης στα λειοµυώµατα και στο µυοµήτριο. Η υψηλότερη έκφραση του SSTR2A παρατηρήθηκε σε λειοµυώµατα γυναικών στην εκκριτική φάση του κύκλου τους. Ο SSTR1 υποτύπος εµφάνισε επίσης υψηλά ποσοστά έκφρασης, εντούτοις παρατηρήθηκε σηµαντική ελάττωσή του στα λειοµυώµατα γυναικών µετεµµηνοπαυσιακής ηλικίας καθώς και έπειτα από θεραπεία µε LHRH αγωνιστές. Ο SSTR3 υποτύπος είχε ενδιάµεση έκφραση τόσο στα λειοµυώµατα όσο και στο παρακείµενο µυοµήτριο, ενώ τη µικρότερη έκφραση εµφάνισαν ο SSTR4 υποτύπος καθώς και η SSTR2B ισοµορφή του SSTR2. Τα αποτελέσµατα αυτά επιβεβαιώνουν τη σταθερή έκφραση των SSTR υποδοχέων στα λειοµυώµατα. Tα πρότυπα έκφρασης των SSTR υποτύπων που ανευρέθησαν µπορούν να κατευθύνουν το σχεδιασµό στοχευµένων κλινικών πρωτοκόλλων για τη διάγνωση και θεραπεία των λειοµυωµάτων.