Μελέτη της εμφάνισης μεταβολικού συνδρόμου και άλλων ενδοκρινολογικών διαταραχών σε παιδιά από εξωσωματική γονιμοποίηση

Abstract

Objective: To investigate the occurrence of the metabolic profile and other endocrine disorders in IVF children. Populations and methods: 106 children conceived after classic IVF and 68 naturally conceived controls, aged 4-14 y, were studied. Morning circulating fasting glucose, total cholesterol, triglycerides, HDL, LDL, apolipoprotein-A1, apolipoprotein-B, lipoprotein(a), uric acid, insulin, leptin, adiponectin, high sensitivity interleukin-6(hsIL-6), high sensitivity C-reactive protein(hsCRP), retinol binding protein-4(RBP4), neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and visfatin, LH, FSH, prolactin, insulin, cortisol, IGF-I, total testosterone, D4-androstendione, dehydroepiandrosterone sulfate, 17-OH-progesterone, estradiol, T3, T4, TSH and antithyroid antibodies were determined. As criteria for the metabolic syndrome we used 1) BMI>95th centile 2) triglycerides>95th centile 3) HDL<5th centile 4), systolic or diastolic BP>95th centile for the age and gender of Greek children, 5) FGIR<7. Children fulfilling 3 criteria were considered to have the metabolic syndrome. Results: Children born after classic IVF had significantly lower birth weight and length, were more often small for gestational age (SGA), twins and preterm compared to controls. Children born after IVF had significantly higher systolic and diastolic blood pressure and triglycerides than controls, but there were no differences in the occurrence of metabolic syndrome or the levels of traditional adipokines, insulin resistance indices and low-grade inflammation indices. However, IVF children had significantly higher RBP-4 and NGAL levels than controls. Furthermore, persistent elevations of circulating TSH suggesting euthyroid hyperthyrotropinemia in IVF children compared to controls were found. No differences concerning the incidence of premature adrenarche, or the circulating levels of androgens and pubertal hormones, were found. Conclusions: Despite an increase in blood pressure and serum triglyceride concentrations, IVF children had no biochemical evidence of impaired circulating traditional adipokines, nor of low-grade chronic inflammation. However, significantly higher RBP4 and NGAL levels in IVF children than controls were found, suggesting that these children may bear a more unfavourable metabolic profile even before the occurrence of evident insulin resistance. Furthermore, a significant elevation of serum TSH compatible with a mild TSH resistance was found in IVF children compared to controls. We suggest that these changes might represent a slight epigenetic developmental abnormality related to the pre-implantation manipulation of the embryo. Therefore, the long-term impact of periconceptual manipulations should be closely monitored.

Σκοπός: H μελέτη της πιθανότητας εμφάνισης του μεταβολικού συνδρόμου (ΜΣ) και άλλων ενδοκρινολογικών διαταραχών στα παιδιά από IVF. Ασθενείς και μέθοδοι: 106 παιδιά που είχαν συλληφθεί με κλασσική IVF και 68 μάρτυρες που είχαν συλληφθεί με φυσιολογικό τρόπο. Έγινε πρωινή αιμοληψία μετά από νηστεία 12 ωρών για: o Γλυκόζη, ολική χοληστερόλη, LDL χοληστερόλη, HDL χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, ουρικό οξύ, απολιποπρωτεΐνη-Α1, απολιποπρωτεΐνη-Β, λιποπρωτεΐνη(α), λεπτίνη, αντιπονεκτίνη, υψηλής ευαισθησίας ιντερλευκίνη-6 (hsIL-6), υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (hsCRP), retinol-binding protein-4 (RBP-4), λιποκαλίνη-2 (NGAL), βισφατίνη, LH, FSH, PRL, ινσουλίνη, κορτιζόλη, IGF-I, τεστοστερόνη, Δ4-ανδροστενδιόνη, DHEAS, 17-OH-προγεστερόνη, οιστραδιόλη, Τ3, Τ4, TSH, αντιθυρεοειδικά αντισώματα Τα παιδιά θεωρήθηκαν ότι έπασχαν από ΜΣ αν ικανοποιούσαν ?3 από τα παρακάτω κριτήρια: § BMI >95η ΕΘ § Τριγλυκερίδια >95η ΕΘ § HDL <5η ΕΘ § Αρτηριακή Πίεση >95η ΕΘ § FGIR (Fasting Glucose to Insulin Ratio) <7 Αποτελέσματα: Τα παιδιά της IVF ομάδας είχαν σημαντικά μικρότερο βάρος και μήκος γέννησης σε σχέση με τους μάρτυρες, ήταν σε μεγαλύτερο ποσοστό μικρόσωμα για την ηλικία κύησης (small for gestational age, SGA), δίδυμα και πρόωρα. Βρέθηκαν ήπιες αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης και των τριγλυκεριδίων στα IVF-παιδιά σε σχέση με τους μάρτυρες, αλλά δεν υπήρχαν διαφορές στην εμφάνιση του μεταβολικού συνδρόμου ή στους κλασσικούς δείκτες ινσουλινοαντίστασης (ΗΟΜΑ, FGIR). Δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στα επίπεδα λεπτίνης, αντιπονεκτίνης, hsCRP, hsIL-6 και βισφατίνης μεταξύ των ομάδων, ενώ τα IVF παιδιά παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα RBP-4 και NGAL. Επιπλέον, βρέθηκε σημαντικά μεγαλύτερη επίπτωση εμμένουσας υπερθυρεοτροπιναιμίας στα IVF παιδιά σε σχέση με τους μάρτυρες. Δεν βρέθηκαν διαφορές στην επίπτωση της πρώιμης αδρεναρχής και στα επίπεδα των ανδρογόνων και των ορμονολογικών δεικτών της εφηβείας μεταξύ του συνόλου των IVF-παιδιών και μαρτύρων. Συζήτηση: Παρ’ όλες τις ήπιες αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης και των τριγλυκεριδίων, στα IVF παιδιά δεν βρέθηκαν επηρεασμένες οι τιμές των παραδοσιακών αντιποκινών και των δεικτών χαμηλού βαθμού φλεγμονής, ενώ τα επίπεδα των RBP4 και NGAL ήταν σημαντικά υψηλότερα σε σχέση με τους μάρτυρες, υποδεικνύοντας πιθανόν την ύπαρξη πρώιμων προδιαθεσικών παραγόντων εμφάνισης ινσουλινοαντίστασης σε αυτά τα παιδιά. Επιπλέον, μια σημαντική αύξηση των τιμών της TSH ορού, συμβατή με μια ήπια αντίσταση στην TSH βρέθηκε στα IVF παιδιά σε σχέση με τους μάρτυρες, η οποία πιθανώς οφείλεται σε μία επιγενετική μεταβολή στη ρύθμιση του άξονα TSH-T3/T4 στα παιδιά αυτά. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν ότι οι παραπάνω μεταβολικές και ενδοκρινολογικές παρεκκλίσεις δεν είναι απλά αποτέλεσμα την ενδομήτριας υπολειπόμενης αύξησης, αλλά μπορεί να αντιπροσωπεύουν επιγενετικές τροποποιήσεις που σχετίζονται με τους περιγεννητικούς χειρισμούς της βλαστοκύστης. Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τη σημασία της συνεχιζόμενης παρακολούθησης των IVF παιδιών.