Διέγερση των ωοθηκών σε γυναίκες για εξωσωματική γονιμοποίηση και ενδοσαλπιγγική μεταφορά γαμετών

Abstract

The first pregnancies obtained by IVF in humans were achieved with oocytes from natural (unstimulated) cycles. Nevertheless, the yield of ova in the natural cycle is usually low. Also, the success of in vitro fertilization-embryo transfer (IVF/ET) is greatly enhanced by the number of oocytes retrieved. Therefore, most IVF centres use various ovarian stimulation protocols in order to maximize the development of multiple oocytes in a given cycle, thus improving IVF results. Which stimulation protocols result in satisfactory pregnancy rates and finally which are the superior stimulation protocols for follicular development in an IVF program? In order to evaluate the efficacy of different regimes in ovulation induction we studied 512 women in 575 cycles from 1985 to 1989. From them, 347 were enrolled in the IVF/ET program, 107 in the GIFT and 58 in the ZIFT/TET program. The age of the patients varied from 23 to 40 years, while the duration of infertility from 3 to 12 years. The indications were mainly tubal factor, endometriosis, PCO, unexplained infertility and male factor. Ovulation was induced by the following protocols: Group I: (271 cycles). Buserelin (Β: 1 mg/day, intranasally) as short protocol (271 cycles) starting on cycle day I, accompanied by the administration of HMG (3 amp/day) from cycle day 3 until HCG administration or long protocol. According to this, Buserelin is given for at least 15 days until pituitary desensitization, followed by the administration of HMG. Group II: (45 cycles). Buserelin (B: 1 mg/day, intranasally) as short protocol with P-FSH (2 amp/day) and HMG (2 amp/day starting on cycle day 3 until the day of HCC administration (day 0) in a dose according to patient’s response. Group III: (24 cycles). HMG (2 amp/day) combined with the administration of clomiphene citrate (cc: 100 mg/day) from days 2 to 6. Then clomiphene was discontinued while HMG was given until day 0. Group IV: (122 cycles). HMG (3 amp/day) starting on cycle day 3 for 5-8 days. The dose was increased when necessary from day 8 in a stepwise manner, to 4-5 ampules/day) depending on the individual ovarian response. Group V: (113 cycles). HMG (3 amp/day) and prednisolone (DO.7.5 mg/day) from day 3 of the cycle combined with the administration of oral contraceptives (O.C.) for 18-21 days during the previous month. Follicular growth was assessed by ovarian ultrasonography and serum E₂ determination. When there were, at least, two follicles > 1.8 cm and E₂ concentrations were > 1000 pg/ml in groups I, II and III and two follicles > 1.5 cm and E₂ > 500 pg/ml in groups IV and V, 10.000 IU HCG were injected. Recovery of developed oocytes was carried out by laparoscopy or transvaginally after 36h. Our study resulted in the following findings: 1. The lower cycles cancellation rate (3.3%) was observed in group I and then in group V (9.7%). 2. The higher number of developed follicles was observed in group I (8.3±0.3) and then in group V (7.8±0.5) (mean value ± standard error). 3. The best correlation (r = 0.6502) between serum E₂ on day 0 and the total follicular volume at the same day was noticed in group I followed by group V (r = 0.5810). 4. The higher number of retrieved oocytes was observed in group I (7.2 ±0.3) (p < 0.001), which were of good quality based on oocyte maturity as well as on fertilization rate. 5. The administration of group I stimulation protocol resulted in higher number of embryos (4.5 ±0.3, p < 0.05). 6. The higher pregnancy rates were achieved in group II (25.9%) and I (17.5%), differences which were not statistically significant among all 5 groups. The administration of Buserelin (groups I, II) was followed by an increase (p < 0.05) in stimulation days as well as in the dose of exogenous gonadotrophins.

Οι πρώτες εγκυμοσύνες που επιτεύχθηκαν με την μέθοδο ΙVF/ET προήλθαν από ωάρια που λαμβάνονταν από αυτόματους κύκλους. Σε μη διεγερμένους όμως κύκλους, ο αριθμός των ωαρίων που λαμβάνονται είναι συνήθως μικρός. Εξάλλου, το ποσοστό εγκυμοσύνης σε κύκλους IVF/ET συνδέεται άμεσα με τον αριθμό των εμβρύων που μεταφέρονται στη μήτρα και κατά συνέπεια με τον αριθμό των ωαρίων που λαμβάνονται. Ως εκ τούτου, τα περισσότερα κέντρα ΙVF χρησιμοποιούν διάφορα σχήματα διέγερσης των ωοθηκών με σκοπό την αύξηση του ποσοστού εγκυμοσύνης. Ποια όμως συνοδεύονται από ικανοποιητικά αποτελέσματα και τελικά ποιος είναι ο πλέον ικανοποιητικός τρόπος διέγερσης των ωοθηκών σε ΙVF προγράμματα; Με σκοπό να απαντήσουμε κατά το δυνατόν στην ερώτηση αυτή μελετήσαμε από το 1985 μέχρι το 1989 512 γυναίκες σε 575 κύκλους. Από αυτές 347 υποβλήθηκαν σε 391 κύκλους IVF/ET, 107 σε 119 κύκλους GIFT και 58 σε 65 κύκλους ZIFT. Η ηλικία τους κυμαίνονταν από 23 μέχρι 40 χρόνια, η δε διάρκεια στειρότητας από 3 μέχρι 12 χρόνια. Τα αίτια στειρότητας ήταν κυρίως, σαλπιγγικός παράγων, ενδομητρίωση, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, ανεξήγητη στειρότης και ανδρικός παράγων. Μετά τις προκαταρτικές εξετάσεις και την αιτιολογική κατάταξη των γυναικών, που γίνονταν από τους ίδιους πάντοτε ιατρούς, υποβάλλονταν σε διέγερση των ωοθηκών με σκοπό την πολλαπλή ωοθυλακική ανάπτυξη. Η διέγερση των ωοθηκών έγινε με τα εξής θεραπευτικά σχήματα: Ομάδα Ι: (271 κύκλοι). Μπουζερελίνη (Β: 1 mg/ημερ ενδορινικά)σε "βραχύ" (short) πρωτόκολλο από την πρώτη ημέρα του κύκλου ακολουθούμενη από την χορήγηση ΗMG από την τρίτη ημέρα σε δοσολογία 3 αμπούλες ημερησίως, μέχρι την ημέρα χορήγησης της HCG ή "παρατεταμένο" (long) πρωτόκολλο. Σ' αυτό η μπουζερελίνη χορηγείται για τουλάχιστο 15 ημέρες και μετά την πλήρη υποφυσιακή καταστολή προστίθεται ΗMG μέχρι την ημέρα χορήγησης της HCG (ημέρα 0). Ομάδα II: (45 κύκλοι). Μπουζερελίνη (Β: 1 mg/ημερ ενδορινικά) σε "βραχύ" πρωτόκολλο ακολουθούμενη από την προσθήκη ΡFSH (2 αμπ/ημερ) καθώς και HMG (2 αμπ/ημερ) από την τρίτη ημέρα του κύκλου μέχρι την ημέρα 0 σε δοσολογία ανάλογη με την ωοθηκική απάντηση. Ομάδα III: (24 κύκλοι). HMG (2 αμπ/ημερ) σε συνδυασμό με κιτρική κλομιφένη (cc: 100 mg/ημερ) από την δεύτερη έως την έκτη ημέρα και στη συνέχεια μόνο HMG μέχρι την ημέρα 0 σε δοσολογία ανάλογη με την ωοθηκική απάντηση. Ομάδα IV: (122 κύκλοι). HMG (3 αμπ/ημερ) από την τρίτη ημέρα του κύκλου για 5 ημέρες. Όπου κρίνονταν απαραίτητο η δόση της ΗMG αυξάνονταν από την όγδοη ημέρα σε 4-5 αμπ/ημερ για άλλες 1 έως 3 ημέρες, ανάλογα με την ωοθηκική απάντηση. Ομάδα V: (113 κύκλοι). HMG (3 αμπ/ημερ) από την τρίτη ημέρα του κύκλου και πρεδνιζολόνη (D-Cortril) (D.C: 7,5 mg/ημερ) μέχρι την ημέρα 0 σε συνδυασμό με τη χορήγηση διφασικού αντισυλληπτικού (O.C) επί 18-20 ημέρες τον προηγούμενο μήνα. Η παρακολούθηση της ωοθυλακικής ανάπτυξης γίνονταν με καθημερινό προσδιορισμό της οιστραδιόλης ορού Ε₂ και υπερηχογραφικό έλεγχο των ωοθηκών. Η χορήγηση της HCG (10.000 IU) γίνονταν όταν υπήρχαν οι εξής προϋποθέσεις: Ομάδες Ι, II, III: 2 ωοθυλάκια > 1,8 εκ και η Ε₂ > 1000 pg/ml. Ομάδες IV, V: 2 ωοθυλάκια > 1, 5 εκ και η Ε₂ > 500 pg/ml. Μετά 36 ώρες από την χορήγηση της HCG γίνονταν η λήψη των ωαρίων. Από την μελέτη αυτή ελήφθησαν τα εξής αποτελέσματα: 1. Το μικρότερο ποσοστό ακύρωσης των κύκλων (3,3%) σημειώθηκε στην ομάδα Ι και στη συνέχεια στην ομάδα V (9,7%). 2. Ο μεγαλύτερος αριθμός ωοθυλακίων (8,3 ±0,3) παρατηρήθηκε στην ομάδα Ι και μετά στην ομάδα V (7,8±0,5 ) (Μέση τιμή ± τυπικό σφάλμα). 3. Η καλύτερη συσχέτιση (τ = 0,6502) της Ε₂ την ημέρα χορήγησης της HCG και του συνολικού ωοθυλακικού όγκου την ίδια ημέρα παρατηρήθηκε στην ομάδα Ι και μετά στην ομάδα V (τ = 0,58Ι0). 4. Ο μεγαλύτερος αριθμός ωαρίων (7,2 ±0,3, p < 0,05). 6. Τα μεγαλύτερα ποσοστά εγκυμοσύνης (25,9%) επιτεύχθηκαν στην ομάδα ΙΙ και στην ομάδα Ι (17,5%), οι διαφορές όμως στα ποσοστά εγκυμοσύνης στις 5 ομάδες δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. 7. Η προσθήκη της μπουζερελίνης στις ομάδες Ι και II συνοδεύτηκε από αύξηση στις ημέρες διέγερσης και στις αμπούλες H MG (p < 0,05) σε σχέση με τις άλλες ομάδες. 8. Η χορήγηση του συνδυασμού B/HMG σαν παρατεταμένο πρωτόκολλο προκάλεσε την ανάπτυξη μεγαλύτερου (Ρ < 0,05) αριθμού ωαρίων και εμβρύων (p < 0,001) σε σχέση με το βραχύ, ενώ τα ποσοστά εγκυμοσύνης δεν διέφεραν σημαντικά στα δύο πρωτόκολλα. 9. Στο παρατεταμένο πρωτόκολλο απαιτήθηκαν σημαντικά περισσότερες (p < 0,001 ) ημέρες διέγερσης και αμπούλες HMG. Συμπερασματικά η χορήγηση των περισσότερων σχημάτων διέγερσης συνοδεύτηκε από ικανοποιητικά ποσοστά εγκυμοσύνης, οι δε διαφορές που σημειώθηκαν δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Ως εκ τούτου, το ιδανικό σχήμα διέγερσης των ωοθηκών δεν έχει ευρεθεί ακόμη. Φαίνεται όμως, ότι τα GnRH ανάλογα συνοδεύονται από μικρό ποσοστό ακύρωσης κύκλων και ελάττωση της ασυγχρονίας των αναπτυσσομένων ωοθυλακίων. Επίσης, η χορήγηση τους έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση του αριθμού των λαμβανομένων ωαρίων, καθώς επίσης των εμβρύων και του ποσοστού εγκυμοσύνης. Βέβαια, στην τελική απόφαση για την επιλογή του πλέον κατάλληλου σχήματος διέγερσης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν και οι ειδικές ενδείξεις χορήγησης του, η ηλικία της γυναίκας, το κόστος θεραπείας, η συμμόρφωση της ασθενούς και οι παρενέργειες από τη χορήγηση του.