Μελέτες πολλαπλών γενετικών παραγόντων κινδύνου σε πολυσύνθετα νοσήματα

Abstract

The rapid growth of genetic epidemiology the last years led to the efforts for association of various traits with numerous genetic variants. The vast majority of these traits are complex diseases or phenotypes with known genetic predispose, e.g. cancer, autoimmune diseases. The failure to identify a single genetic variant or gene for these traits led to the theory of common genetic variants for complex diseases. Therefore in genetic literature there are all possible associations of genetic variants and traits. In this work we performed a systematic assessment of reporting practices of human epidemiology studies (2001-2003 and 2006). We were also interested in reporting of multiple genetic variants and their interactions. In a separate database of genetic epidemiology studies it was assessed whether claims for gene-gender interactions in complex diseases were properly documented. Most studies published in the period 2001-2003 were relatively small in sample size and examined one or more genetic variant within a single gene. Few studies reported a gene interaction (24.4%). In the 2006 sample there was an overall improvement in reporting most factors, although not statistically significant. The majority of gene-gender claims in the second database of studies were planned a priori, while almost half of these used the entire sample size. Appropriate documentation of gene-gender interaction was recorded in 12.7% of studies. Most of the claims were either insufficiently documented or spurious. Of 60 claims with seemingly the best internal validity, only 1 was consistently replicated in at least 2 other studies. Studies of human genetic epidemiology, before the era of genome-wide association studies, examined few genetic variants or genes, although the vast majority of the traits of interest were of complex origin. In studies where a claim for gene-gender interaction was made, appropriately documented claims were few and ones with good internal and external validity rare.

Η ραγδαία ανάπτυξη της γενετικής επιδημιολογίας τα τελευταία χρόνια οδήγησε στην προσπάθεια συσχέτισης μεγάλου αριθμού νοσημάτων ή άλλων γνωρισμάτων με ακόμα μεγαλύτερο αριθμό γενετικών παραγόντων. Η συντριπτική πλειονότητα αυτών των γνωρισμάτων είναι πολυσύνθετοι φαινότυποι ή νοσήματα για τα οποία υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις για γενετική προδιάθεση, π.χ. αυτοάνοσα νοσήματα, καρκίνοι. Η αδυναμία εύρεσης ενός και μόνου γενετικού παράγοντα προδιάθεσης για τα γνωρίσματα έθεσε τις βάσεις για τη θεωρία των πολλών και συχνών γενετικών παραγόντων, δηλαδή πως τα γνωρίσματα αυτά προκαλούνται ή επηρεάζονται από πολλούς γενετικούς παράγοντες. Ως επακόλουθο υπάρχουν στη γενετική βιβλιογραφία σχεδόν όλοι οι πιθανοί συνδυασμοί συγκρίσεων γενετικών παραγόντων και γνωρισμάτων. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή έγινε προσπάθεια συστηματικής καταγραφής στοιχείων της σχετικής βιβλιογραφίας (2001-2003 και 2006) και εξερεύνησης των πιθανών συστηματικών σφαλμάτων που μπορεί να την επηρεάσουν. Επίσης, έγινε ιδιαίτερη προσπάθεια καταγραφής της ταυτόχρονης περιγραφής πολλαπλών γενετικών παραγόντων στην ίδια μελέτη και αλληλεπιδράσεων αυτών. Ειδικότερα έγινε μια αξιολόγηση των ισχυρισμών για αλληλεπιδράσεις γονιδίων-φύλου, και επανεξέτασή τους. Οι περισσότερες μελέτες που δημοσιεύτηκαν τη χρονική περίοδο 2001-2003 είχαν μικρό μέγεθος δείγματος και εξέταζαν μόνο ένα γονίδιο και λίγους πολυμορφισμούς. Λίγες μελέτες περιγράφανε μια αλληλεπίδραση γονιδίων (24.4%). Στο δείγμα του 2006 υπήρχε μια μικρή βελτίωση αλλά όχι στατιστικά σημαντική. Όσον αφορά τους ισχυρισμούς αλληλεπιδράσεων γονιδίων-φύλου, αυτοί ήταν εκ των προτέρων σχεδιασμένοι στην πλειονότητά τους (66.2%), ενώ περίπου οι μισοί αναφέρονταν σε όλο το δείγμα. Κατάλληλη στήριξη των ισχυρισμών υπήρχε μόλις στο 12.7%, ενώ οι περισσότεροι ήταν είτε ανεπαρκώς υποστηριζόμενοι είτε εσφαλμένοι. Από τους 60 συνολικά ισχυρισμούς με την καλύτερη εσωτερική εγκυρότητα, μόνο ένας μπορούσε να επιβεβαιωθεί σε τουλάχιστον 2 άλλες μελέτες. Πολλά στοιχεία των μελετών γενετικής επιδημιολογίας δεν περιγράφονται επαρκώς στις μελέτες αυτές. Έως το χρονικό διάστημα πριν την έλευση των μελετών συσχέτισης σε όλη την έκταση του γονιδιώματος (genome wide association studies), οι μελέτες κατά κανόνα περιέγραφαν λίγα γονίδια ή γενετικούς παράγοντες και ελάχιστες εξέταζαν την αλληλεπίδραση μεταξύ γονιδίων, παρόλο που στην συντριπτική τους πλειονότητα τα υπό εξέταση γνωρίσματα ήταν πολυσύνθετα. Γενικά, σεβαστό ποσοστό αυτών ήταν εκτεθειμένες σε κλασσικά συστηματικά σφάλματα. Σε εκείνες τις μελέτες όπου γίνονταν κάποιος ισχυρισμός π.χ. για αλληλεπίδραση γονιδίου-φύλου λίγες ήταν οι επαρκώς τεκμηριωμένες περιπτώσεις και εξαιρετικά σπάνιες εκείνες με καλή εσωτερική και εξωτερική εγκυρότητα. Η μεθοδολογία που αναπτύχθηκε στην παρούσα διατριβή για την αξιολόγηση των ισχυρισμών για διαφορετικές επιδράσεις γενετικών παραγόντων στα δύο φύλα μπορεί να εφαρμοστεί και στη μελέτη αλληλεπιδράσεων γονιδίων μεταξύ τους ή με άλλα χαρακτηριστικά, όπως η ηλικία.