Μελέτη του ρόλου της ιντεγκρινοσυνδεόμενης κινάσης στην πνευμονική ίνωση

Abstract

Η ίνωση είναι μια παθολογική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από την αυξημένη παραγωγή και τη μειωμένη αποικοδόμηση συστατικών του εξωκυττάριου στρώματος, κυρίως κολλαγόνου. Τα κύτταρα που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή του κολλαγόνου, και επομένως έχουν κεντρικό ρόλο στη διαδικασία της ινωγένεσης, είναι οι μυοϊνοβλάστες. Από άποψη μοριακού μηχανισμού, η ίνωση παρουσιάζει μεγάλες ομοιότητες με το μηχανισμό επούλωσης τραυμάτων. Ο μηχανισμός επούλωσης περιλαμβάνει μια αρχική φάση φλεγμονής, μια φάση πολλαπλασιασμού των μυοϊνοβλαστών και αύξησης της παραγωγής κολλαγόνου και τέλος την αναγέννηση του ιστού που συνοδεύεται από την απόπτωση των μυοϊνοβλαστών και την αποικοδόμηση της περίσσειας του κολλαγόνου. Στην ίνωση, οι μυοϊνοβλάστες παραμένουν ενεργοί και η παραγωγή κολλαγόνου συνεχίζεται με αποτέλεσμα την καταστροφή της δομής και τελικά την απώλεια της λειτουργικότητας του ιστού. Ίνωση μπορεί πρακτικά να εκδηλωθεί σε όλους τους ανθρώπινους ιστούς. Κατά συνέπεια, αν και υπάρχουν ινωτικοί μηχανισμοί που είναι κοινοί για όλους τους ιστούς, υπάρχουν ταυτόχρονα σημαντικά χαρακτηριστικά που παρουσιάζουν ιστοεξειδίκευση. Τα τελευταία χρόνια, η προέλευση των μυοϊνοβλαστών είναι ένα από τα χαρακτηριστικά που έχει αρχίσει να θεωρείται ότι παρουσιάζει ιστοεξειδίκευση αφού πιθανές πηγές των μυοϊνοβλαστών έχει αποδειχθεί ότι μπορούν να είναι διάφοροι κυτταρικοί πληθυσμοί όπως το επιθήλιο, το ενδοθήλιο, κύτταρα του μυελού των οστών, προϋπάρχοντες ινοβλάστες και μυοϊνοβλάστες, λιποαποταμιευτικά κύτταρα κλπ. Η παρούσα μελέτη επικεντρώνεται στην ίνωση του πνευμονικού ιστού αφού η ίνωση του πνεύμονα αποτελεί κοινό χαρακτηριστικό μιας μεγάλης οικογένειας ασθενειών, των νόσων του διάμεσου πνευμονικού χώρου. Η συνηθέστερη από τις ασθένειες αυτές είναι η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση για την οποία δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία ενώ και οι μοριακοί μηχανισμοί που ρυθμίζουν την εκδήλωση και την εξέλιξη της νόσου παραμένουν άγνωστοι. Στα άγνωστα στοιχεία σχετικά με την πνευμονική ίνωση συμπεριλαμβάνεται και η προέλευση των ινοβλαστών αφού μέχρι στιγμής υπάρχουν αλληλοσυγκρουόμενα στοιχεία που εμπλέκουν, σε μεγαλύτερο ή μικρότερο βαθμό, διάφορες πηγές όπως το επιθήλιο, το ενδοθήλιο, τους ήδη υπάρχοντες ινοβλάστες καθώς και κύτταρα από το μυελό των οστών. Ο ακριβής προσδιορισμός της πηγής ή του ποσοστού συμμετοχής της κάθε πηγής των μυοϊνοβλαστών στην πνευμονική ίνωση θεωρείται ιδιαίτερα σημαντικός για την κατανόηση των μοριακών μηχανισμών και την επιτυχή αντιμετώπιση της νόσου.

Fibrosis is a pathologic condition characterized by increased production and decreased degradation of extracellular matrix components, especially collagen. The cell that produces collagen and therefore is of significant importance for fibrogenesis, is the myofibroblasts. As far as molecular mechanisms are concerned, the fibrotic molecular mechanism resembles the normal wound healing response. The wound healing response involves an initial inflammatory phase that is followed by myofibroblasts proliferation and collagen accumulation. Finally, during tissue regeneration, myofibroblasts undergo apoptosis and collagen in excess is degraded. During fibrosis, myofibroblasts escape apoptosis and collagen production continues till tissue’s normal architecture and function is compromised. Fibrosis can occur in every human tissue. Therefore, although there are basic fibrotic mechanisms that are common for every tissue, there are also important fibrotic features that exhibit tissue specificity. Recently, myofibroblast origin is regarded as one of the features exhibiting tissue specificity since it has been proven that myofibroblasts can origin from several sources including the epithelium, endothelium, resident fibroblasts, bone marrow derived cells, hepatic stellate cells etc. The present study focuses on pulmonary fibrosis which is a common feature of a large group of lung diseases, called interstitial lung diseases, ILDs. The most common ILD is idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) for which there is no effective treatment available since the molecular mechanisms underlying the disease are unknown. One of the unknown elements in the pathogenesis of IPF is the origin of myofibroblasts since the existing studies are inconclusive, implicating epithelia, endothelial, bone marrow derived and resident sources, to a bigger or smaller extent, in myofibroblasts accumulation. Identification of the primary myofibroblast source, or of the extent that each source contributes to the overall accumulation is considered to be crucial for the generation of an effective treatment. Integrin-linked kinase (ILK) is a serine/threonine kinase involved in the regulation of several cell processes. Due to its interaction with the β1 and β3 cytoplasmic tails of integrins, ILK is involved in the regulation of structural functions such as maintenance of tissue integrity and cell shape, resistance to mechanical forces and cell movement. Moreover, it has been proposed that ILK phosphorylates substrates such as protein kinase B (Akt) and glucogen synthase kinase-3β, meaning that ILK is indirectly involved in the regulation of several other functions involving resistance to apoptosis, angiogenesis etc. As far as fibrosis is concerned, ILK has been extensively studied in the kidney and to a lesser extent in the liver. In both cases, it is involved in mechanisms regarding myofibroblasts production. In renal fibrosis, ILK mediates, in response to TGF- β, the initiation of epithelial to mesenchymal transition (EMT), a process through which epithelial cells transform into myofibroblasts. In liver fibrosis, ILK mediates a similar process through which hepatic stellate cells transform into myofibroblasts. However, ILK’s role in pulmonary fibrosis has not been studied so far.