Προγνωστικοί παράγοντες στον πρώιμο καρκίνο του μαστού

Abstract

AIM: The aim of this study is to study prognostical factors associated with breast cancer’s biology in relation to essential prognostical factors. We investigate the role of the intratumour hypoxia and the angiogenesis to the metastasis capability and the breast cancer prognostication. MATERIAL: The study’s material was 127 cases of patients with early breast cancer (tumour dimensions ?2cm) and clinically negative axillary lymph nodes. The mean age of the patients was 59 years (range 32-80 years). The mean period follow up of the patients it was 112 months (range 6-256 months), and for the patients which, at the time of the study’s conduction were alive, was 130 months (range 62-245 months). METHOD: In material of the primary tumour we studied the immunohistochemical expression of estrogen, progesterone receptors and the expression of oncoprotein c-erbB-2. In order to study the intratumour hypoxia, we study the expression of the two main proteins, which induced by hypoxia (or hypoxia condition) HIF-1α and HIF-2α. In order to study the intratumour angiogenetic activity, the vascular density was studied, the expression of the main angiogenetic factor VEGF as well as his activated (phosphorylated) receptor VEGFR2/pKDR. RESULTS: The results analysis showed that: 1) tumours with size over 1.5 cm had statistically significant worse forecast, in comparison to smaller tumours, 2) the lack of progesterone receptor expression is an important index of metastatic tendency of the breast cancer cells, 3) the over-expression of oncoprotein c-erbB-2 was associated with tumours of high grade of differentiation, but no association was made revelant to lymphatic metastasis, 4) triple negative tumours (estrogen/progesterone receptors and c-erbB-2 negative) is linked with poor prognosis and they did not express vascular factors, 5) the HIF-2α expression was statistically significant associated with high-grade tumours, 6) there was an important association between HIF-1α over-expression and c-erbB-2 over-expression, 7) the HIF-1α expression as well as the HIF-2α expression were significantly linked to the VEGF over-expression as well as the expression of the activated (phosphorylated) receptor VEGFR2/pKDR factor in cancer cells, 8) the VEGF over-expression was significantly associated with high intratumour vascular density, 9) the VEGF over-expression defined a statistically significant worse prognosis, 10) during the multifactor analysis, the high vascular density in the cancer expansion limit defined significantly worse prognosis for the first decade under observation, but not for the next years, 11) there was strong association between the vascular survival ability with bad prognosis and lymphatic metastasis.

ΣΚΟΠΟΣ: Σκοπός αυτής της εργασίας είναι η μελέτη προγνωστικών παραγόντων που σχετίζονται με τη βιολογία του καρκίνου του μαστού, σε συνδυασμό με τους κλασικούς προγνωστικούς δείκτες. Πιο αναλυτικά, η διερεύνηση της συσχέτισης της ενδοογκικής υποξίας και των παραγόντων αγγειογένεσης με την έκφραση οιστρογονικών, προγεστερονικών υποδοχέων και της ογκοπρωτεΐνης c-erbB-2 και ο ρόλος τους στην πρόγνωση ασθενών με πρώιμο καρκίνο του μαστού (διάμετρος όγκου ?2 εκ.). ΥΛΙΚΟ: Το υλικό της εργασίας αποτελείται από 127 περιπτώσεις ασθενών καρκινώματος μαστού (όγκοι μικρότεροι ή ίσοι των 2 εκ.) και, κλινικά, αρνητικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης των ασθενών ήταν 112 μήνες (εύρος 6-256 μήνες), ενώ για τις ασθενείς που, κατά την ανάλυση, ήταν εν ζωή ήταν 130 μήνες (εύρος 62-245 μήνες). ΜΕΘΟΔΟΣ: Σε υλικό από τον πρωτοπαθή όγκο μελετήθηκε ανοσοϊστοχημικά η έκφραση των υποδοχέων οιστρογόνων, προγεστερόνης και της ογκοπρωτεϊνης c-erbB-2. Για τον έλεγχο της ενδοογκικής υποξίας μελετήθηκε η έκφραση των δύο κύριων πρωτεϊνών που επάγονται σε συνθήκες υποξίας, των HIF1α και HIF2α. Για τον έλεγχο της αγγειογενετικής ενδοογκικής δραστηριότητας μελετήθηκε η αγγειακή πυκνότητα, αλλά και η έκφραση του κυριότερου αγγειογενετικού παράγοντα VEGF και του ενεργοποιημένου (φωσφορυλιωμένου) υποδοχέα αυτού VEGFR2/pKDR. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έδειξε ότι: α) όγκοι με μέγεθος >1.5 cm είχαν στατιστικά σημαντική χειρότερη πρόγνωση σε σχέση με όγκους μικρότερης διάστασης, β) η περιορισμένη έκφραση προγεστερονικών υποδοχέων αποτελεί σημαντικό δείκτη μεταστατικής ικανότητας των καρκινικών κυττάρων του μαστού, γ) η υπερέκφραση της ογκοπρωτεΐνης c-erbB-2 συσχετίσθηκε με όγκους υψηλού βαθμού διαφοροποίησης χωρίς, εντούτοις, συσχέτιση με τη μεταστατικότητα στους λεμφαδένες, δ) τριπλά αρνητικοί όγκοι (οιστρογονικοί/προγεστερονικοί υποδoχείς και c-erbB-2 αρνητικοί) είχαν πολύ κακή πρόγνωση και δεν εξέφραζαν αγγειογενετικούς παράγοντες, ε) η έκφραση της HIF2α ήταν σημαντικά συχνότερη σε όγκους υψηλού βαθμού διαφοροποίησης στ) υπήρξε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της υπερέκφρασης της πρωτεΐνης HIF1α και της υπερέκφρασης της ογκοπρωτεϊνης c-erbB-2, ζ) η έκφραση της πρωτεΐνης HIF1α όσο της πρωτεΐνης HIF2α ήταν σημαντικά συνδεδεμένες με την υπερέκφραση του αγγειογενετικού παράγοντα VEGF αλλά και την έκφραση των ενεργοποιημένων (φωσφορυλιωμένων) υποδοχέων του παράγοντα αυτού VEGFR2/pKDR στα καρκινικά κύτταρα, η) η υπερέκφραση του VEGF ήταν στατιστικά σημαντικά συνδεδεμένη με υψηλή ενδοογκική αγγειακή πυκνότητα, θ) η υπερέκφραση του αγγειογενετικού παράγοντα VEGF καθόρισε στατιστικά σημαντική χειρότερη πρόγνωση, ι) κατά την πολυπαραγοντική ανάλυση η υψηλή αγγειακή πυκνότητα, αντιστοίχως προς το διηθητικό όριο του όγκου, καθόρισε σημαντικά χειρότερη πρόγνωση για την πρώτη 10ετία παρακολούθησης, αλλά όχι για τα επόμενα έτη, κ) υπήρξε ισχυρή συσχέτιση της ικανότητας επιβίωσης της αγγείωσης του όγκου (VSA) με δυσμενή πρόγνωση και ύπαρξη λεμφαδενικών μεταστάσεων