Η επίπτωση των παροξύνσεων της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ) στον fev1 και στην ποιότητα ζωής των ασθενών με ΧΑΠ

Abstract

In COPD, exacerbations caused mainly by infections of the tracheobronchial tree or inhalation of toxic gases, are an important characteristic of the disease. During an exacerbation a remarkable worsening of a patient’s baseline symptoms is observed. Furthermore, the number of past exacerbations has been related both to the risk of future recurrent exacerbations and to relapse following treatment. Thus, frequent exacerbations followed by incomplete recovery may be an important risk factor of lung function decline. However, the influence of exacerbations on the progression of the COPD has not been well established. The hypothesis (British Hypothesis) that repetitive chest infections or chronic airway infection might be the cause of airway obstruction was tested in the past. The conclusions of the landmark study of Fletcher and Peto published in seventies were that exacerbations had no effect on the annual rate of change of FEV1. However, this study was performed only in patients with mild COPD. Other studies on lung function decline which have used different methodology have come to the opposite conclusion. In this setting, questions still remain due to small number of carefully designed studies of appropriate patients with varying disease severity. The primary aim in this study is to investigate whether an increased frequency of exacerbations is associated with an accelerated rate of FEV₁ decline in a population of COPD of varying severity. Data on exacerbations were collected using diary cards, which is a sensitive and accepted method of their monitoring. In addition, secondary aims were to identify risk factors for increased exacerbation frequency and to investigate whether an increased frequency of exacerbations affects significantly the quality of life of COPD patients. This prospective investigation included one hundred and two patients with COPD who were followed for a total of three years. Every six months patients were assessed clinically and underwent post bronchodilation spirometry following premedication with 200μg salbutamol. Quality of life was assessed every six months with the Saint George Respiratory Questionnaire. The definition of an exacerbation was based on criteria described previously by Anthonisen requiring either, increase of at least two major respiratory symptoms (dyspnea, sputum amount, and sputum purulence) or, increase of one major symptom in addition to at least one minor symptom (wheeze, cough, fever, nasal discharge, sore throat), for at least two consecutive days. A patient directed diary card and hospital-outpatient clinic data were used to identify exacerbations. All patients were instructed to record, at the end of each day, any increase in major and minor symptoms with regard to the last 24 hours marking the corresponding area on the diary card, when they perceived an increase over their normal, stable condition in chronic symptoms or symptoms of new onset. Otherwise they had to mark the area of “no increase perception/no new onset”. Patients were also instructed to call members of the medical team and to attend unscheduled visits whenever they noticed deterioration in symptoms. In these cases, their symptoms were validated and exacerbations were termed as “reported exacerbations”. Accordingly, patients were grouped into two categories according to the annual rate of total number of exacerbations experienced. Those experiencing more than the median annual exacerbation rate were termed “frequent exacerbators” whereas the other were considered “infrequent exacerbators”. Logistic regression analysis was used to assess the risk for increased exacerbation frequency and a random effects modelling was used to investigate the possible relationship between exacerbation frequency and lung function decline. The following results were found: according to the GOLD severity of COPD 22 (21.5%) patients were stage 0-I, 33 (32.5%) were stage II, 29 (28.5%) were stage III, 18(17.5%) were stage IV. The overall median [mean (95%CI)] annual exacerbation rate was 2.85 [3.1 (2.7-3.6)]. The exacerbation rates were 3 [3.3 (3-3.9)], 3 [2.8 (2.5-3.2)] and 2 [2.3 (1.8-2.8)] for the first, second and third year respectively. The GOLD severity scale of the disease was associated with the number of exacerbations and the number of admissions to hospital (p-values 0.007 and 0.0005, respectively). FEV₁ (% pred) and the presence of respiratory symptoms at baseline were found to be independent factors of risk for increased exacerbation frequency and admissions. The estimated effect of smoking, adjusting for exacerbation status, added to the three-year average decline in FEV₁ (% pred) -1.8 (-2.1, -1.5) percentage units per year (p=0.004). The estimated effect of frequent exacerbations added to average FEV₁ (% pred) decline -1.4 (-1.05, -1.75) percentage units (p=0.02). In summary, the findings of this study show that disease severity and presence of chronic respiratory symptoms were independent risk factors for increased exacerbation frequency and hospitalization in COPD patients. Although the data suggest that continuing smoking is the major determinant of accelerating loss of lung function, an increased frequency of exacerbations appears also to accelerate the decline of lung function. In addition, increased exacerbation frequency may affect significantly the quality of life of COPD patients. Thus, not only smoking cessation but also a decrease frequency of exacerbations should be a major target of treatment in COPD.

Στην Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), οι παροξύνσεις που προκαλούνται κυρίως από τις λοιμώξεις του τραχειοβρογχικής δέντρου ή λόγω της εισπνοής τοξικών παραγόντων, αποτελούν ένα σημαντικό κλινικό γνώρισμα της νόσου. Κατά τη διάρκεια μιας παρόξυνσης παρατηρείται μια αξιοπρόσεκτη επιδείνωση των συμπτωμάτων ενός ασθενή. Επιπλέον, ο αριθμός παροξύνσεων στο προηγούμενο έτος σχετίζεται τόσο με τον κίνδυνο μελλοντικών επαναλαμβανόμενων επεισοδίων και με την υποτροπή τους μετά από σχετική θεραπεία. Κατά συνέπεια, όταν οι συχνές παροξύνσεις ακολουθούνται από ελλιπή αποκατάσταση θα μπορούσαν να αποτελέσουν ένας σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την προοδευτική έκπτωση της λειτουργίας των πνευμόνων. Ωστόσο, η υπόθεση της επιρροής των παροξύνσεων στην πρόοδο της ΧΑΠ δεν έχει ακόμη επαρκώς απαντηθεί. Η υπόθεση (British Hypothesis), ότι οι επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις του αναπνευστικού αποτελούν αιτία της αποφρακτικής διαταραχής των αεραγωγών εξετάστηκε στο παρελθόν. Τα συμπεράσματα της μελέτης ορόσημο των Fletcher και συν που δημοσιεύθηκαν το 1977, ήταν ότι οι παροξύνσεις δεν είχαν επίδραση στο ετήσιο ποσοστό αλλαγής του μέγιστου βίαια εκπνεόμενου όγκου σε 1 δευτερόλεπτο (FEV1). Ωστόσο, η μελέτη αυτή διεξήχθη σε ασθενείς που έπασχαν από κλινικά ήπια ΧΑΠ. Νεώτερες μελέτες για την μείωση της λειτουργίας των πνευμόνων που χρησιμοποίησαν διαφορετική μεθοδολογία κατέληξαν στο αντίθετο συμπέρασμα. Ο βασικός σκοπός της διατριβής αυτής λοιπόν, είναι να εξετασθεί εάν η αυξημένη συχνότητα των παροξύνσεων της ΧΑΠ επιταχύνει την έκπτωση του FEV1 σε ένα πληθυσμό ασθενών ποικίλης βαρύτητας, χρησιμοποιώντας μια έγκυρη και ευαίσθητη μέθοδο καταγραφής παροξύνσεων. Παράλληλα, δευτερεύοντες σκοποί είναι να προσδιορισθούν οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου αυξημένης συχνότητας παροξύνσεων και να εκτιμηθεί αν η αυξημένη συχνότητα παροξύνσεων επιβαρύνει την ποιότητα ζωής των ασθενών με ΧΑΠ. Η έρευνα αυτή αποτέλεσε διεξήχθη μέσω μιας προοπτική μελέτης όπου εκατόν δύο ασθενείς με ΧΑΠ παρακολουθήθηκαν για μια περίοδο τριών ετών. Κάθε έξι μήνες οι ασθενείς εκτιμούνταν κλινικά και εκτελούσαν σπιρομέτρηση μετά από βρογχοδιαστολή με σαλβουταμόλη 200 μg. Η ποιότητα ζωής εκτιμήθηκε με το ερωτηματολόγιο SGRQ επίσης κάθε έξι μήνες. Ο καθορισμός μιας παρόξυνσης βασίστηκε στα κριτήρια που περιγράφηκαν παλαιότερα από τους Anthonisen και συν. Σύμφωνα με αυτά, τα αναπνευστικά συμπτώματα και σημεία διακρίνονται σε κύρια (δύσπνοια, ποσότητα και ποιότητα απόχρεμψης) και δευτερεύοντα (βήχας, πυρετό, ρινική καταρροή, κυνάγχη). Με βάση αυτά τα κριτήρια η διάγνωση μίας παρόξυνσης ΧΑΠ απαιτεί είτε, την επιδείνωση τουλάχιστον δύο πρωτευόντων αναπνευστικών συμπτωμάτων είτε, την επιδείνωση ενός πρωτεύοντος συμπτώματος και ενός δευτερεύοντος για δύο τουλάχιστον διαδοχικές ημέρες. Η αξιολόγηση των συμπτωμάτων και κατ’ επέκταση η διάγνωση των παροξύνσεων βασίστηκε στη χρήση μιας ημερολογιακής κάρτας. Όλοι οι ασθενείς καθοδηγήθηκαν για το πως να καταγράφουν, στο τέλος κάθε ημέρας, τις αλλαγές σε συμπτώματα όσον αφορά τις τελευταίες 24 ώρες προ της καταγραφής. Για κάθε σύμπτωμα σημειώνονταν είτε η εντύπωση αυξημένης έντασης ή η εκ νέου εμφάνιση του σε σχέση με τις τελευταίες 24 ώρες είτε όχι. Εκτός από την αξιολόγηση μέσω της ημερολογιακής κάρτας, οι ασθενείς συμβουλεύθηκαν να ζητήσουν απρογραμμάτιστες επισκέψεις όποτε παρατήρησαν επιδείνωση στα συμπτώματα τους. Στις περιπτώσεις αυτές οι ασθενείς εξετάζονταν, τα συμπτώματα τους αξιολογούνταν και εφόσον συμφωνούσαν με τα κριτήρια για τη διάγνωση παρόξυνσης καταγράφονταν. Μετά τον υπολογισμό του αριθμού των παροξύνσεων, οι ασθενείς που είχαν δείκτη παροξύνσεων μεγαλύτερο από τη διάμεση τιμή του ετήσιου δείκτη κλήθηκαν "ασθενείς με συχνές παροξύνσεις" ενώ οι υπόλοιποι "ασθενείς με σπάνιες παροξύνσεις". Για την εκτίμηση παραγόντων κινδύνου για συχνές παροξύνσεις χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της λογιστικής παλίνδρομης ανάλυσης. Το πρότυπο τυχαίων αποτελεσμάτων (REM ή πολλαπλής στάθμης πρότυπο για μεταβολής) χρησιμοποιήθηκε για να ερευνήσει την πιθανή σχέση μεταξύ συχνότητας παροξύνσεων και έκπτωσης της λειτουργία των πνευμόνων. Τα παρακάτω αποτελέσματα βρέθηκαν: σύμφωνα με τη βαρύτητα της νόσου κατά GOLD, 22 (21.5%) των ασθενών ήταν στάδιο 0-Ι, 33 (32.5%) ήταν στάδιο ΙΙ, 29 (28.5%) ήταν στάδιο ΙΙΙ και 18 (17.5%) ήταν στάδιο IV στην έναρξη της μελέτης. Ο διάμεσος ετήσιος δείκτης παροξύνσεων που βρέθηκε ήταν 2.85 [μέσος όρος (95%CI)] [3.1 (2.7-3.6)]. Οι δείκτες ήταν 3 [3.3 (3-3.9)], 3 [2.8 (2.5-3.2)] και 2 [2.3 (1.8-2.8)] για το πρώτο, δεύτερο και τρίτο έτος αντίστοιχα. Η κατά GOLD βαρύτητα της νόσου βρέθηκε να σχετίζεται με τον αριθμό παροξύνσεων (τιμές p, 0.007 και 0.0005, αντίστοιχα). Ο FEV1 (% προβλ) και η παρουσία χρόνιων αναπνευστικών συμπτωμάτων κατά την έναρξη της μελέτης βρέθηκε να είναι σημαντικοί παράγοντες ύπαρξης συχνών παροξύνσεων και συχνών νοσηλειών λόγω παροξύνσεων ΧΑΠ. Η κατ' εκτίμηση επίδραση του καπνίσματος προσέθεσε στο ετήσιο ποσοστό μεταβολής FEV₁ (% προβλεπομένης τιμής) -1.8 (-2.1,-1.5) ποσοστιαίες μονάδες (p=0.004). Η επίδραση των συχνών παροξύνσεων στη μεταβολή του FEV₁ εκτιμήθηκε ως -1.4 (-1.05, -1.75) ποσοστιαίες μονάδες (p=0.02). Η μέση ετήσια μεταβολή του σκορ στο ερωτηματολόγιο ποιότητας ζωής για τους ασθενείς με συχνές παροξύνσεις ήταν 5.9 (0.7) προς 0.6 (1) για τους υπόλοιπους ασθενείς, p= 0.05. Συμπερασματικά, βρέθηκε ότι η βαρύτητα της νόσου και η παρουσία χρόνιων αναπνευστικών συμπτωμάτων είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για αυξημένη συχνότητα παροξύνσεων. Η αυξημένη συχνότητα παροξύνσεων στη μελέτη αυτή βρέθηκε να συσχετίζεται σημαντικά με την μεταβολή του FEV₁ επιταχύνοντας την απώλειας αυτού. Το κάπνισμα ωστόσο παραμένει ο σημαντικότερος καθοριστικός παράγοντας της έκπτωσης της λειτουργίας των πνευμόνων. Τέλος, βρέθηκε ότι η αυξημένη συχνότητα παροξύνσεων εμφανίζεται επίσης να συσχετίζεται στατιστικώς σημαντικά μα την ποιότητα ζωής των ασθενών με ΧΑΠ. Επομένως, η μείωση της συχνότητας των παροξύνσεων θα πρέπει να είναι ένας σημαντικός στόχος στη στρατηγική αντιμετώπισης της ΧΑΠ.