Συγκριτική μελέτη κι αξιολόγηση μεθόδων αναγεννητικής ιατρικής και τροποποίησης μικροβιώματος σε ανοστομώσεις παχέος εντέρου

Abstract

Anastomotic healing is an important research domain in surgery, which aims to prevent anastomotic leakage. Anastomotic leaks are more common in rectal and esophageal anastomoses. Risk factors for the development of anastomotic leaks include location in the gastrointestinal tract, obesity, male sex, use of neoadjuvant radiation therapy, malnutrition, smoking, and use of immunosuppressants. The exact mechanism behind the pathogenesis of leaks remains unknown, with most surgeons attributing them to poor technique, lack of perfusion, and mechanical tension. Although many different techniques have been studied for the construction of intestinal anastomoses, no specific technique has been identified that has a lower risk of leakage. In recent years, the role of the microbiome in the development of anastomotic leaks has been recognized, where the presence of collagenolytic strains of intestinal microbes leading to the breakdown of intestinal anastomoses. The purpose of the present study is to investigate regenerative medicine and microbiome modification methods in the healing of intestinal anastomoses and prevention of anastomotic leaks. We performed a systematic review and meta-analysis of the literature for experimental studies using regenerative medicine or gut microbiome modification to prevent anastomotic leakage. In the first meta-analysis we focused on the prevention of anastomotic leaks in intestinal anastomoses with stem cell therapy. Stem cell therapy resulted in a lower risk of anastomotic leaks. This difference was not statistically significant but approached the limit of statistical significance. Similar results were observed in a sub-analysis of high-risk anastomoses, where experimental methods were used to prevent the normal healing process, e.g. radiation, ischemia, colitis or radiation. In addition, a meta-analysis was performed of experimental studies that investigated methods of modifying the gut microbiome. Microbiome modification had statistically better anastomotic healing with a reduced risk of anastomotic leaks. As shown by the above results, there is potential therapeutic benefit from the use of stem cells in intestinal anastomoses, possibly through aiding collagen synthesis and the secretion of important growth factors. There is also therapeutic benefit from modifying the gut microbiome by a variety of methods such as phosphorus-based polymers and tranexamic acid. Our results show that these methods have an important therapeutic role in enhancing anastomotic healing in order to prevent the occurrence of anastomotic leaks in the future.

H αναστομωτική επούλωση αποτελεί σημαντικό πεδίο έρευνας στην χειρουργική, η οποία στοχεύει στην πρόληψη αναστομωτικών διαφυγών. Οι αναστομωτικές διαφυγές είναι πιο συχνές στις αναστομώσεις ορθού και οισοφάγου. Ανάμεσα στους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη αναστομωτικών διαφυγών ανήκουν η τοποθεσία στον γαστρεντερικό σωλήνα, η παχυσαρκία, το άρρεν φύλο, η χρήση προεγχειρητικής ακτινοθεραπείας, η υποθρεψία, το κάπνισμα κι η χρήση ανοσοκατασταλτικών. Ο ακριβής μηχανισμός πίσω από την παθογένεση διαφυγών παραμένει άγνωστος, με τους περισσότερους χειρουργούς να τις αποδίδουν σε κακή τεχνική, έλλειψη αιμάτωσης κι ύπαρξη μηχανικής τάσης. Παρ’ όλο που έχουν μελετηθεί πολλές διαφορετικές τεχνικές για την κατασκευή εντερικών αναστομώσεων, δεν έχει αναγνωριστεί κάποια τεχνική η διαθέτει χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης διαφυγών. Τα τελευταία χρόνια έχει αναγνωριστεί ο ρόλος του μικροβιώματος στην ανάπτυξη αναστομωτικών διαφυγών, όπου η παρουσία κολλαγονολυτικών στελεχών εντερικών μικροβίων οδηγεί σε διάσπαση αναστομώσεων. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση μεθόδων αναγεννητικής ιατρικής και τροποποίησης μικροβιώματος στην επούλωση εντερικών αναστομώσεων και την πρόληψη αναστομωτικών διαφυγών. Πραγματοποιήσαμε συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της βιβλιογραφίας για πειραματικές μελέτες στις οποίες έγινε χρήση μεθόδων αναγεννητικής ιατρικής ή τροποποίησης του εντερικού μικροβιώματος με σκοπό την πρόληψη αναστομωτικών διαφυγών. Στην πρώτη μετα-ανάλυση επικεντρώσαμε στην πρόληψη αναστομωτικών διαφυγών σε εντερικές αναστομώσεις μετά από θεραπεία με βλαστοκύτταρα. Η θεραπεία με βλαστοκύτταρα οδήγησε σε χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης αναστομωτικών διαφυγών. Η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική αλλά πλησίασε το όριο της στατιστικής σημαντικότητας. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και σε υπο-ανάλυση σε αναστομώσεις υψηλού κινδύνου, όπου χρησιμοποιήθηκαν πειραματικές μέθοδοι με σκοπό την παρεμπόδιση της επουλωτικής διεργασίας, π.χ. ακτινοβολία, ισχαιμία, κολίτιδα ή ακτινοβολία. Επιπρόσθετα, έγινε μετα-ανάλυση πειραματικών μελετών που διερεύνησαν μεθόδους τροποποίησης του εντερικού μικροβιώματος. Η τροποποίηση του μικροβιώματος είχε στατιστικά καλύτερη αναστομωτική επούλωση με μείωση του κινδύνου εμφάνισης αναστομωτικών διαφυγών. Όπως φαίνεται από τα παραπάνω αποτελέσματα, υπάρχει πιθανό θεραπευτικό όφελος από τη χρήση βλαστοκυττάρων σε εντερικές αναστομώσεις, πιθανώς μέσω της υποβοήθησης της σύνθεσης κολλαγόνου και της έκκρισης σημαντικών αυξητικών παραγόντων. Υπάρχει επίσης θεραπευτικό όφελος από την τροποποίηση του εντερικού μικροβιώματος με πληθώρα μεθόδων όπως τα πολυμερή με βάση το φώσφορο και το τρανεξαμικό οξύ. Τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι οι μέθοδοι αυτοί έχουν σημαντικό θεραπευτικό ρόλο στην ενίσχυση της αναστομωτικής επούλωσης προκειμένου στο μέλλον να προληφθεί η εμφάνιση αναστομωτικών διαφυγών.