Μέτρηση βιολογικών δεικτών σε ασθενείς με σχιζοφρένεια πριν και μετά τη θεραπεία με κλοζαπίνη

Abstract

At late 90s the , the hypothesis of the involvement of immune factors in the induction of schizophrenia gained ground, through the research for inflammatory factors, primarily cytokines, in the peripheral blood but also much more rarely in the cerebrospinal fluid of patients with schizophrenia. The cytokine hypothesis in schizophrenia would be formulated in the early 2000s, enriched and modified leading to the microglia hypothesis in schizophrenia. At the same time, the reintroduction of clozapine after its approval by the US Food and Drug Administration in 1992 raises expectations for the treatment of schizophrenia cases unresponsive to treatment with other antipsychotics. Interest in clozapine increases even more when, despite the discovery of second-generation antipsychotics in the 1990s-2010s, treatment-resistant cases remain in at least 15-20% of patients. At the same time, interest in controlling antipsychotic drug concentrations and particularly of clozapine increases with the aim of more rational dosing of medication, avoiding toxic or subtherapeutic concentrations, reducing hospitalization time, monitoring adherence to medication, evaluating the effectiveness of treatment. 1. In our study we found higher values of adiponectin, leptin and resistin in treatment-naïve first episode psychotic patients with normal BMI compared to age, sex, BMI and smoking-matched controls. Six weeks after antipsychotic treatment with olanzapine or risperidone, adiponectin and resistin values did not show a statistically significant change, while leptin values decreased significantly. According to our findings, adiponectin, resistin and leptin appear to reflect subclinical metabolic disturbances and/or play a role in inflammatory processes occurring in the first psychotic episode. 2. We also found in first-episode patients who proved resistant to two atypical antipsychotics and were placed on clozapine, an increase in the anti-inflammatory cytokine interleukin-4 a after clozapine treatment, also an increase in resistin values while a statistically significant decrease was found of adiponectin values. The increase in the values of interleukin-4 seems to be related to the anti-inflammatory effect of clozapine, while the increase in resistin and the decrease in adiponectin may be related to subclinical metabolic disorders and/or to immune disorders of treatment resistant patients. treatment of patients with schizophrenia. Adiponectin and TGF-β levels showed a statistically significant reduction in this group of patients while resistin and IL-4 levels did not show any statistically significant change after risperidone and olanzapine treatment compared to the same values before the administration of any antipsychotic medication. 3. We further found a correlation of clozapine/norclozapine plasma levels with administered clozapine doses. Higher clozapine concentrations are associated with a longer DUP, possibly because these patients require higher doses of clozapine to achieve a therapeutic effect. Smoking status tended to be associated with lower plasma clozapine levels as 19.38% of nonsmokers had clozapine levels >750ng/ml versus 1.33% of smokers. This finding is in accordance with the finding of other studies. Of the 342 samples, in 237 (69.3% of the samples) clozapine concentrations were within the therapeutic range and in 16 samples (4.67%) high therapeutic range, in 1.75% (6 samples) of the samples were at toxic levels.

Στα τέλη της δεκαετίας του 1990, κερδίζει έδαφος, η υπόθεση της εμπλοκής ανοσολογικών παραγόντων στην πρόκληση της σχιζοφρένειας, μέσα από την αναζήτηση φλεγμονωδών παραγόντων, πρωτίστως κυτοκινών, στο περιφερικό αίμα αλλά και πολύ πιο σπάνια στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με σχιζοφρένεια.Η υπόθεση των κυτοκινών στη σχιζοφρένεια θα διατυπωθεί στις αρχές του 2000, θα εμπλουτιστεί και θα τροποποιηθεί καταλήγοντας στην υπόθεση της μικρογλοίας στη σχιζοφρένεια. Παράλληλα, η επανεισαγωγή της κλοζαπίνης μετά την έγκρισή της από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων το 1994 αυξάνει τις προσδοκίες για την αντιμετώπιση των περιπτώσεως σχιζοφρένειας που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με άλλα αντιψυχωτικά. Το ενδιαφέρον για την κλοζαπίνη αυξάνει ακόμη περισσότερο όταν, παρά την ανακάλυψη των αντιψυχωτικών δεύτερης γενιάς στις δεκαετίες 1990-2010, οι ανθεκτικές στη θεραπεία περιπτώσεις παραμένουν στο 15-20% των ασθενών τουλάχιστον. Παράλληλα, το ενδιαφέρον για τον έλεγχο των συγκεντρώσεων αντιψυχωτικών φαρμάκων και ιδιαιτέρως της κλοζαπίνης αυξάνει με στόχο την ορθολογικότερη δοσολόγηση της φαρμακευτικής αγωγής, την αποφυγή τοξικών ή υποθεραπευτικών συγκεντρώσεων, την μείωση του χρόνου νοσηλείας, τον έλεγχο της τήρησης της φαρμακευτικής αγωγής, την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας. 1. Στη μελέτη μας βρήκαμε υψηλότερες τιμές αδιπονεκτίνης, λεπτίνης και ρεζιστίνης σε άνευ θεραπείας ασθενείς πρώτου ψυχωτικού επεισοδίου με φυσιολογικό ΒΜΙ σε σχέση με ισάριθμη και σταθμισμένη ως προς την ηλικία, το φύλο, το ΒΜΙ και τις καπνιστικές συνήθειες ομάδα ελέγχου. Έξι εβδομάδες μετά την αντιψυχωτική θεραπεία με ολανζαπίνη ή ρισπεριδόνη οι τιμές της αδιπονεκτίνης και της ρεζιστίνης δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντική μεταβολή, ενώ μειώθηκαν σημαντικά οι τιμές της λεπτίνης. Σύμφωνα με τα ευρήματά μας, οι αδιπονεκτίνη, η ρεζιστίνη και η λεπτίνη φαίνεται να αντανακλούν υποκλινικές μεταβολικές διαταραχές ή/και να παίζουν ρόλο σε φλεγμονώδεις διαδικασίες που συμβαίνουν στο πρώτο ψυχωτικό επεισόδιο. 2. Βρήκαμε ακόμη σε ασθενείς πρώτου επεισοδίου που αποδείχθηκαν ανθεκτικοί στη θεραπεία με δύο άτυπα αντιψυχωτικά, μείωση της αδιπονεκτίνης και του TGF-β μετά την ανεπιτυχή θεραπεία με ρισπεριδόνη και ολανζαπίνη, ενώ οι τιμές της ιντερλευκίνης 4 και της ρεζιστίνης δεν παρουσίασαν αξιόλογη μεταβολή σε σχέση με τις αντίστοιχες τιμές των ίδιων ασθενών πριν λάβουν οποιαδήποτε αντιψυχωτική θεραπεία. Μετά τη θεραπεία με κλοζαπίνη παρατηρήθηκε αύξηση των τιμών της αντιφλεγμονώδους κυτοκίνης ιντερλευκίνης-4, αύξηση επίσης των τιμών της ρεζιστίνης ενώ διαπιστώθηκε περαιτέρω στατιστικά σημαντική μείωση των τιμών της αδιπονεκτίνης. Η αύξηση των τιμών της ιντερλευκίνης-4 φαίνεται να σχετίζεται με την αντιφλεγμονώδη δράση της κλοζαπίνης, ενώ η αύξηση της ρεζιστίνης και η μείωση της αδιπονεκτίνης μπορεί να σχετίζονται με υποκλινικές μεταβολικές διαταραχές ή/και με ανοσολογικές διαταραχές των ανθεκτικών στη θεραπεία ασθενών με σχιζοφρένεια. Η μείωση των τιμών του TGF-β μετά την ανεπιτυχή θεραπεία με ρισπεριδόνη και ολανζαπίνη σχετίζεται μάλλον με τη χορήγηση αντιψυχωτικής αγωγής αλλά όχι με την αποτελεσματικότητά της. Υπόψιν, οι τιμές του TGF-β δεν μεταβλήθηκαν μετά τη θεραπεία με κλοζαπίνη. 3. Βρήκαμε ακόμη συσχέτιση των επιπέδων κλοζαπίνης/νορκλοζαπίνης στο πλάσμα με τις χορηγούμενες δόσεις κλοζαπίνης. Υψηλότερες συγκεντρώσεις κλοζαπίνης συσχετίζονται με μεγαλύτερο διάστημα άνευ θεραπείας, πιθανώς γιατί αυτοί οι ασθενείς χρειάζονται υψηλότερες δόσεις κλοζαπίνης για την επίτευξη θεραπευτικού αποτελέσματος. Το κάπνισμα είχε την τάση να σχετιστεί με χαμηλότερα επίπεδα κλοζαπίνης στο πλάσμα καθώς το 19.38% των μη καπνιστών εμφάνισε επίπεδα κλοζαπίνης μεγαλύτερα των 750ng/ml έναντι του 1.33% των καπνιστών. Το εύρημα αυτό είναι σε συμφωνία με το αντίστοιχο άλλων μελετών. Από τα 342 δείγματα, στα 237 (το 69.3% των δειγμάτων) οι συγκεντρώσεις κλοζαπίνης ήταν μέσα στα θεραπευτικά επίπεδα, σε 16 δείγματα (4.67%) υψηλά θεραπευτικά και στο 1.75% (6 δείγματα) των δειγμάτων σε τοξικά επίπεδα.