Συγκριτική μελέτη της δράσης αντιδιαβητικών φαρμάκων στην παθογένεια της οστεοπόρωσης

Abstract

Introduction: The effects of incretin-based drugs, like glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and inhibitors of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) on bone metabolism are not completely clear yet. The aim of this study is to elucidate how the different parameters of the incretin pathway affect bone quality in terms of biomechanical properties, bone turnover and mineral properties.Materials and methods: Forty 10-week-old Wistar rats were divided in four groups: a control group, a control diabetic group, a diabetic group treated with sitagliptin, and a diabetic group treated with exenatide. Type 2 Diabetes was simulated by dietary manipulation and low dose streptozotocin and then the two different incretin-based drugs were administered. The rats were sacrificed after five weeks of therapeutic treatment. Their serum was analyzed with ELISA method for basic bone turnover markers and their right femur was subjected to three-point bending test. Finally, hematoxylin/ eosin staining in addition to RAMAN spectroscopy were employed to access the collagen and mineral properties of the bone.Results: Both incretin- based drugs reduced osteoclast function, however, they were not able to restore osteoblastic function to normal. The net effect on bone strength was surprising: bone elasticity was restored by the antidiabetic treatment, but bone strength deteriorated. Exenatide had a more pronounced effect, confirming the suspicion that DPP4 may be a linking factor between reduced osteoclastic function and reduced bone formation.Conclusion: DPP4 receptors seems to be one of the links between reduced osteoclast function and reduced bone remodeling, so DPP4 inhibition can be more detrimental to the bone than GLP-1 receptor agonists.

Σκοπός: Σκοπός της μελέτης είναι να αποσαφηνίσει τη συσχέτιση του μονοπατιού των ινκρετινών με την παθογένεση της οστεοπόρωσης. Στην παρούσα μελέτη συγκρίνουμε δυο διαφορετικά αντιδιαβητικά φάρμακα βασισμένα στο μονοπάτι των ινκρετινών.Υλικά και μέθοδοι: Χρησιμοποιήθηκαν 40 επίμυες Wistar, οι οποίοι χωρίστηκαν μετά από τυχαιοποίηση σε 4 ομάδες. Η ομάδα 1 ήταν ομάδα control, η ομάδα 2 ήταν διαβητικά ζώα που δεν έλαβαν αγωγή, η ομάδα 3 ήταν διαβητικά ζώα στα οποία χορηγήθηκε αναστολέας του dpp4 (10 mg/kg/day) ενώ στην ομάδα 4 χορηγήθηκε αγωνιστής του glp-1 (10 μg/kg/day). Το μοντέλο του διαβήτη τύπου 2 που χρησιμοποιήθηκε για τα 30 διαβητικά ζώα βασίστηκε στη χορήγηση φρουκτόζης σε συνδυασμό με χαμηλή δόση στρεπτοζοτοκίνης. Μετά από 5 εβδομάδες θεραπείας έγινε αιμοληψία και κατόπιν θυσία των πειραματοζώων. Τα μηριαία των πειραματοζώων χρησιμοποιήθηκαν για μελέτες μηχανικής αντοχής και φασματοσκοπίας Ραμαν, ενώ το αίμα τους μελετήθηκε με μέθοδο ELISA για δείκτες οστικού σχηματισμού και απορρόφησης. Τα αριστερά μηριαία χρησιμοποιήθηκαν για παθολογανατομική μελέτη.Αποτελέσματα: Και τα δυο φάρμακα μείωσαν την οστεοκλαστική λειτουργία, ωστόσο δεν μπόρεσαν να επαναφέρουν τον οστικό επανασχηματισμό. Η συνολική επίδραση στην αντοχή του οστού ήταν απρόσμενη, καθώς η ελαστικότητα του οστού επανήλθε χάρη στην αντιδιαβητική αγωγή αλλά η οστική αντοχή μειώθηκε. Η εξενατίδη είχε πιο έντονη δράση σε σχέση με τη σιταγλιπτίνη, επιβεβαιώνοντας πως η DPP4 συνδέει τη μειωμένη οστεοκλαστική δραστηριότητα με τη μειωμένη οστική παραγωγή. Συμπεράσματα: Οι DPP4 υποδοχείς είναι ένας από τους συνδετικούς κρίκους μεταξύ της μειωμένης οστικής απορρόφησης και της μειωμένης οστικής ανακατασκευής. Το συμπέρασμα που μπορεί να εξαχθεί είναι πως η αναστολή του υποδοχέα DPP4 είναι πιο βλαβερή για το οστό σε σχέση με τους αγωνιστές του GLP-1.