Ο ρόλος των microRNAs του αγγειακού τοιχώματος στα ανευρύσματα ανιούσης θωρακικής αορτής

Abstract

Background: Aortic dissection and other acute complications of ascending aortic aneurysms are a life-threatening disease. Many factors may participate in aneurysm progression and dissection. We speculated that the role of tissue microRNAs may be important in the pathophysiological pathway of the disease.Purpose: Our purpose was to examine how serum biomarkers and the tissue expression of microRNAs contribute to thoracic aortic aneurysms and dissection. Methods: We compared three patient groups; 21 patients with aneurysm of the aortic root, ascending aorta or aortic arch undergoing scheduled repair, 11 patients with acute Stanford type A aortic dissection who underwent emergency surgery and 18 patients with normal aortic diameter undergoing other types of cardiac surgery (control group). Before the surgery, peripheral blood samples were taken from patients, to measure high sensitivity C-Reactive Protein (hsCRP), osteoprotegerin and adiponectin levels. Tissue samples from the ascending aortic wall were obtained from patients during the surgery. Following appropriate storage and homogenization, tissue Matrix Metalloproteinases (MMPs) 2 and 9 were measured, while tissue microRNAs 29 and 195 were measured using qrtPCR, after RNA extraction.Results: The groups of control subjects, aneurysms and dissections did not differ in osteoprotegerin [44 (28, 52) pmol/l vs 31 (28, 37) pmol/l vs 45 (24, 71) pmol/l, p=0.17], adiponectin [6,65 (2,39, 9,79) μg/ml vs 5,28 (2,34, 6,98) μg/ml vs 4,13 (2,49, 7,52) μg/ml, p=0.43], tissue MMP2 [0.97 (0.42, 27.66) ng/ml vs 9.12 (1.72, 61.49) ng/ml vs 2.51 (0.22, 235.72) ng/ml, p=0.34] and tissue MMP9 levels [0.96 (0.29, 8.56) ng/ml vs 10.31 (1.18, 25.58) ng/ml vs 2.76 (0.63, 54.83) ng/ml, p=0.09]. HsCRP levels were higher in the dissection group, compared to the patients with aneurysm and control group [ 7.8 (4.2 ,11.3 ) mg/l vs 2.4 (0.8, 3.9) mg/l vs 2 (0.7, 4) mg/ml, p=0.03]. Importantly, tissue expression of microRNA-29 was 2.11-fold higher in the dissection group (p=0.001) and 2.99-fold higher in the aneurysm group (p<0.001) compared to the control group. Tissue expression of microRNA-195 was 2.72-fold higher in the dissection group (p<0.001) and 2.00-fold lower in the aneurysm group (p=0.08) compared to the control group.Conclusions: These findings point out the role of epigenetic modifications through altered microRNA tissue expression in aortic wall formation, extracellular matrix degradation and aneurysm expansion and dissection. The exact role of microRNAs in aortic dilatation and dissection and their role as potential diagnostic biomarkers and possible therapeutic targets, merit further validation.

Εισαγωγή: Τα ανευρύσματα θωρακικής αορτής και ο διαχωρισμός τους έχουν υψηλή θνητότητα, επιτάσσοντας την διερεύνηση βιοδεικτών που θα βοηθήσουν στη διάγνωση και θα αποτελέσουν πιθανούς θεραπευτικούς στόχους, όπως τα microRNAs που πρόσφατα συσχετίστηκαν με καρδιαγγειακά νοσήματα και αορτικά συμβάματα συγκεκριμένα. Σκοπός της μελέτης ήταν να εξεταστεί πώς συσχετίζονται ορισμένοι βιοδείκτες ιστού και ορού, καθώς και η έκφραση microRNAs με τα ανευρύσματα και το διαχωρισμό ανιούσας θωρακικής αορτής.Υλικό και Μέθοδοι: Συγκρίναμε τρεις ομάδες ασθενών: 21 ασθενείς με ανεύρυσμα ανιούσας αορτής, 11 ασθενείς με οξύ διαχωρισμό ανιούσης αορτής τύπου Α κατά Stanford και 18 ασθενείς με φυσιολογική διάμετρο ανιούσας αορτής που υπεβλήθησαν σε άλλη καρδιοχειρουργική επέμβαση (ομάδα ελέγχου). Πριν από το χειρουργείο, ελήφθησαν δείγματα αίματος από τους ασθενείς, ώστε να μετρηθούν τα επίπεδα οστεοπροτεγερίνης, αδιπονεκτίνης και υψηλής ευαισθησίας C- αντιδρώσας πρωτεΐνης (hsCRP) ορού. Δείγματα ιστού από το τοίχωμα της ανιούσας αορτής ελήφθησαν κατά τη διάρκεια του χειρουργείου και μετρήθηκαν ιστικά επίπεδα των μεταλλοπρωτεινασών στρώματος [Matrix Metalloproteinases (MMPs)] 2 και 9, καθώς και τα ιστικά επίπεδα των microRNAs 29 και 195 με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο [quantitative real time polymerase chain reaction (qrtPCR)] .Αποτελέσματα: Οι ομάδες ασθενών ελέγχου, ασθενών με ανεύρυσμα και ασθενών με διαχωρισμό δεν διαπιστώθηκε να διαφέρουν στα επίπεδα οστεοπροτεγερίνης, αδιπονεκτίνης, ιστικών MMP2 και ιστικών MMP9. Οι ασθενείς με διαχωρισμό ανιούσας αορτής είχαν υψηλότερα επίπεδα hsCRP, συγκριτικά με τις άλλες δύο ομάδες. Η έκφραση των ιστικών microRNA-29 ήταν 2.11 φορές υψηλότερη στην ομάδα των ασθενών με διαχωρισμό αορτής (p=0.001) και 2.99 φορές υψηλότερη στους ασθενείς με ανεύρυσμα (p<0.001) συγκριτικά με τους ασθενείς στην ομάδα ελέγχου. Η έκφραση ιστικών mircroRNA195 ήταν 2.72-φορές υψηλότερη στους ασθενείς με διαχωρισμό (p<0.001) και 2.00 φορές χαμηλότερη στους ασθενείς με ανεύρυσμα (p=0.08) συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου.Συμπεράσματα: Αυτά τα ευρήματα τονίζουν το ρόλο των επιγενετικών τροποποιήσεων, μέσω της έκφρασης ιστικών microRNAs, στη διαμόρφωση του αορτικού τοιχώματος, την αποδόμηση του εξωκυττάριου στρώματος και την προοδευτική αύξηση των ανευρυσμάτων, καθώς και το διαχωρισμό τους. Ο ακριβής ρόλος της έκφρασης microRNAs στην αορτική διάταση και το διαχωρισμό, όπως και ο ρόλος τους ως πιθανοί διαγνωστικοί βιοδείκτες, χρήζουν περαιτέρω έρευνας.