Διερεύνηση του ρόλου φλεγμονωδών κυττάρων του στρώματος σε διηθητικά καρκινώματα μαστού και συσχέτιση με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους

Abstract

Breast cancer is the most common malignancy diagnosed among women of all ages. Especially when it comes to younger women with breast cancer, they have a higher risk of recurrence and death, compared to older women. Additionally, this patient group shares considerations that must be taken into account when treated, such as fertility preservation, pregnancy, sexual life and external appearance. Over the past decade great improvement in diagnosis, prognosis and treatment has been achieved with numerous studies focusing on the tumor microenviroment and more specifically on the Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) and the amount of CD3+ and CD8+ T lymphocytes among them, as well as the PD/PD-L1 axis. It has been shown that high TILs in solid tumors, breast cancer included, is associated with better prognosis. The prognostic value of PD-L1, on the other hand, is depended on the type of cell that it is dependent. While expression of PD-L1 on the neoplastic cells of a carcinoma is linked to poor prognosis, the expression of PD-L1 on the stromal lymphocytes of the carcinoma is linked to good prognosis. Forty-five young women with IBC were included in this retrospective study. Whole tissue sections were used to evaluate stromal TILs, the amount of CD3+ and CD8+ T lymphocytes in it and PD-L1 expression on both tumor cells (PDL1TC) and immune cells (PDL1IC). The association of these results was further correlated with other clinicopathological parameters. Twenty percent (20%) of cases showed PD-L1 expression by tumor cells (PDL1TC) and 44.4% showed PD-L1 expression by immune cells (PDL1IC). Furthermore, 28.88% revealed high stromal TILs. PDL1TC and PDL1IC expression were significantly associated with tumor diameter and expression of estrogen (ER) and progesterone (PR) receptors and Ki67. PDL1TC expression was also associated with grade. High TILs were associated with tumor diameter, ER and Ki67 expression. PDL1TC, PDL1IC expression and TILs were associated with the density of CD3+ and CD8+ lymphocytes. The results of our study show that the PDL1, CD3 and CD8 expression status in younger women are similar to other age groups as reported in the literature. These parameters should be evaluated and reported in order to be used in cases of young women with IBC and complement existing targeted immunotherapeutical approaches, aiming for a better outcome.

Το καρκίνωμα του μαστού είναι η συχνότερη διαγνωσμένη κακοήθεια στις γυναίκες. Ιδιαίτερα στις περιπτώσεις νεαρών γυναικών (≤40 ετών), η πρόγνωση είναι πιο φτωχή λόγω του μεγαλύτερου κινδύνου υποτροπών και θανάτου. Επιπλεόν, οι γυναίκες αυτές έρχονται αντιμέτωπες με άλλους παράγοντες που επηρεάζουν την ποιότητα ζωής τους, όπως είναι η διατήρηση της γονιμότητας, η τεκνοποίηση, η εξωτερική εμφάνιση, σεξουαλική ζωή και η ψυχική υγεία. Τις τελευταίες δεκαετίες έχουν γίνει άλματα προόδου στην διάγνωση, πρόγνωση και θεραπεία στον καρκίνο του μαστού με τις τελευταίες έρευνες να στρέφονται πλέον στην μελέτη του μικροπεριβάλλοντος του όγκου, όπως στο ποσοστό παρουσίας των λεμφοκυττάρων (Tumor-infiltrating Lymphocytes/TILs) στο διάμεσο μεταξύ των νεοπλασματικών κυττάρων στρώμα καθώς και στον άξονα PD1/PD-L1. Η παρουσία αυξημένου ποσοστού TILs έχει συσχετισθεί με καλύτερη πρόγνωση, ιδιαίτερα όταν υπάρχουν υψηλά ποσά CD3+ και CD8+ Τ λεμφοκύτταρα σε αυτά. Η προγνωστική αξία της παρουσίας PD-L1 σε διηθητικά καρκινώματα μαστού εξαρτάται από τα κύτταρα τα οποία την εκφράζουν, έχωντας κακή πρόγνωση στις περιπτώσεις που εκφράζεται από τα νεοπλασματικά κύτταρα και καλή όταν αυτή εντοπίζεται στα λεμφοκύτταρα του περιξ του όγκου στρώματος. Στην αναδρομική αυτήν μελέτη συμπεριλήφθησαν 45 διηθητικά καρκινώματα μαστού νεαρών γυναικών και μελετήθηκαν σε ολόκληρες τομές παραφίνης το ποσοστό των στρωματικών TILs, το ποσό των CD3+ και CD8+ λεμφοκυττάρων, η έκφραση του PD-L1 σε νεοπλασματικά κύτταρα (PDL1TC) και λεμφοκύτταρα (PDL1IC) και η συσχέτιση τους με τις λοιπές κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους των γυναικών αυτών. Από το σύνολο των γυναικών το 20% των περιστατικών εμφάνισε έκφραση PDL1TC και το 44.44% PDL1IC. Το 28,88% αυτών είχε υψηλό TILs. Τόσο η έκφραση του PDL1TC όσο και έκφραση PDL1IC φάνηκε να συσχετίζεται σημαντικά με την μέγιστη διάμετρο του όγκου, την έκφραση του ER και PR καθώς και με το MIB1/Ki67. Επιπλέον, η έκφραση του PDL1TC εμφάνισε σημαντική συσχέτιση με τον βαθμό κακοηθείας των καρκινωμάτων. Στατιστικά σημαντική συσχέτιση υπήρξε και μεταξύ των υψηλών TILs και την μέγιστη διάμετρο του όγκου, την έκφραση των ER και του MIB1/Ki67. Τελος, η έκφραση του PDL1TC, PDL1IC και το ποσοστό των TILs φάνηκε να σχετίζεται με το ποσό των CD3+ και CD8+ Τ λεμφοκυττάρων. Δεν ανευρέθη στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του PD-L1 και των HER2, ωστόσο η γνώμη μας είναι ότι η συσχέτιση αυτή δεν επετεύχθη λόγω του περιορισμένου αριθμού HER2 θετικών καρκινωμάτων. Τα ευρήματα της έρευνας αυτής για το σύνολο των νεαρών γυναικών δείχνουν ότι το ποσοστό των στρωματικών TILs, το ποσό CD3+ και CD8+ Τ λεμφοκυττάρων και η έκφραση του PD-L1, δεν φαίνεται να διαφέρουν από τα αντίστοιχα δεδομένα της βιβλιογραφίας που περιλαμβάνει γυναίκες όλων των ηλικιών. Οι παράμετροι αυτοί θα πρέπει να εκτιμώνται και να καταγράφονται ώστε γυναίκες νεαρές να έχουν επιπλέον δείκτες προγνωστικής και προβλεπτικής αξίας οι οποίοι είναι δυνατόν να συμβάλουν σε ανοσοθεραπευτική προσέγγιση, στοχεύοντας στο βέλτιστο αποτέλεσμα.