Μελέτη του φλεγμονώδους διηθήματος στις νεοπλασματικές παθήσεις του παγκρέατος

Abstract

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is resistant to single-agent immunotherapies. To understand the mechanisms leading to the poor response to this treatment, a better understanding of the PDAC immune landscape is required. The present work aims to study the immune profile in PDAC in relationship to spatial heterogeneity of the tissue microenvironment (TME) in intact tissues. Methods: Serial section and multiplex in situ analysis were performed in 42 PDAC samples to assess gene and protein expression at single-cell resolution in the: (a) tumor center (TC), (b) invasive front (IF), (c) normal parenchyma adjacent to the tumor. Results: We observed: (a) enrichment of T cell subpopulations with exhausted and senescent phenotype in the TC, IF; (b) a dominant type 2 immune response in the TME, which is more pronounced in the TC (c) an emerging role of CD47-SIRP axis and (d) a similar immune cell topography independently of the neoadjuvant chemotherapy. Conclusion: This study reveals the existence of dysfunctional T lymphocytes with specific spatial distribution, thus opening a new dimension both conceptually and mechanistically in tumor-stroma interaction in PDAC with potential impact on the efficacy of immune-regulatory therapeutic modalities.

Εισαγωγή: Το αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος (PDAC) είναι ανθεκτικό στην ανοσοθεραπεία. Για να κατανοήσουμε τους μηχανισμούς που οδηγούν στην κακή ανταπόκριση σε αυτού του τύπου τη θεραπεία, απαιτείται καλύτερη κατανόηση του ανοσοποιητικού τοπίου του PDAC. Η παρούσα εργασία στοχεύει στη μελέτη του ανοσοποιητικού προφίλ στο PDAC σε σχέση με τη χωρική ετερογένεια του μικροπεριβάλλοντος του όγκου (TME) σε ακέραιους ιστούς. Μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε multiplex in situ ανάλυση σε 42 δείγματα PDAC για την εκτίμηση έκφρασης γονιδίων και πρωτεΐνών σε επίπεδο κυττάρου στο: (α) κέντρο του όγκου (TC), (β) στο διηθητικό μέτωπο (IF), και σε (γ) φυσιολογικό παρέγχυμα δίπλα στον όγκο. Αποτελέσματα: Παρατηρήσαμε: (α) εμπλουτισμό του μικροπεριβάλλοντος του όγκου με υποπληθυσμούς Τ κυττάρων με εξαντλημένο και γηρασμένο φαινότυπο στο TC, IF β) κυρίαρχη ανοσοαπόκριση τύπου 2 στο TME, η οποία είναι πιο έντονη στο TC γ) αναδυόμενο ρόλο του άξονα CD47-SIRP και (δ) παρόμοιο ανοσολογικό προφίλ και σύνθεση του φλεγμονώδους διηθήματος στο ΤΜΕ ανεξάρτητα από τη χορήγηση ή μη νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας. Συμπέρασμα: Αυτή η μελέτη αποκαλύπτει την ύπαρξη δυσλειτουργικών Τ λεμφοκυττάρων με ειδική χωρική κατανομή, ανοίγοντας έτσι μια νέα διάσταση στην αλληλεπίδραση όγκου-στρώματος στο PDAC, με πιθανό αντίκτυπο στην αποτελεσματικότητα των ανοσορυθμιστικών θεραπευτικών μεθόδων.