Μελέτη του ρόλου των CSF1R στην κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή

Abstract

Malignant Pleural Effusion (MPE) is an incurable common manifestation of many malignancies. Its formation is orchestrated by complex interactions among tumor, inflammatory cells and the vasculature. Tumor Associated Macrophages (TAM) present the dominant inflammatory population of MPE and M2‐macrophage numbers account for dismal prognosis. M2 polarization is known to be triggered by Colony Stimulating Factor 1 (CSF1) /Colony Stimulating Factor Receptor 1 (CSF1R) signaling. We hypothesized that CSF1R+ M2 macrophages favor MPE formation and could be therapeutically targeted to limit MPE. We generated mice with CSF1R-deficient macrophages and induced lung and colon adenocarcinoma-associated MPE. We also examined the therapeutic potential of a clinically relevant CSF1R inhibitor (BLZ945) in lung- and colon-adenocarcinoma induced experimental MPE. We herein show that CSF1R+ macrophages promote pleural fluid accumulation by enhancing vascular permeability, destabilizing tumor vessels and favoring immune suppression. We also show that CSF1R inhibition limits MPE in vivo by reducing vascular permeability and neoangiogenesis and impeding tumor progression. This is due to the fact that apart from macrophages, CSF1R signals in CAFs leading to MIP-2 secretion that triggers the manifestation of suppressive and angiogenic properties in macrophages upon CXCR2 paracrine activation. Pharmacological targeting of CSF1/CSF1R axis can therefore be a vital strategy for limiting MPE.

H κακοήθης υπεζωκοτική συλλογή (ΚΥΣ) αποτελεί συνήθη εκδήλωση ποικίλων νεοπλασιών για την οποία δεν υπάρχει αιτιολογική θεραπεία. Η δημιουργία της καθοδηγείται από σύνθετες αλληλεπιδράσεις μεταξύ καρκινικών κυττάρων, ανοσολογικών πληθυσμών και αγγειακού δικτύου. Τα μακροφάγα του όγκου (ΤΑΜ) αποτελούν τον κυρίαρχο φλεγμονώδη πληθυσμό της ΚΥΣ, με το Μ2 φαινότυπο να αποτελεί παράγοντα δυσμενούς πρόγνωσης. Είναι γνωστό ότι η Μ2 πόλωση πυροδοτείται από τη σηματοδότηση του άξονα Colony Stimulating Factor 1 (CSF1) /Colony Stimulating Factor Receptor 1 (CSF1R). Υποθέσαμε ότι τα CSF1R+ M2 μακροφάγα προάγουν το σχηματισμό ΚΥΣ και θα μπορούσαν να αποτελέσουν θεραπευτικό στόχο για την αντιμετώπισή της. Για το σκοπό αυτό δημιουργήσαμε ποντικούς με μακροφάγα ενδεή σε CSF1R και αναπτύξαμε ΚΥΣ από αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα και παχέος εντέρου. Επιπλέον, εξετάσαμε το θεραπευτικό αποτέλεσμα ενός αναστολέα του CSF1R (BLZ945) σε συγγενή πειραματικά μοντέλα ΚΥΣ από αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα και παχέος εντέρου. Από την παρούσα μελέτη προκύπτει ότι τα CSF1R+ μακροφάγα προωθούν το σχηματισμό ΚΥΣ, καθώς αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα του υπεζωκότα, διαταράσσουν την ακεραιότητα του αγγειακού δικτύου και ενισχύουν τη σχετιζόμενη με τον καρκίνο ανοσοκαταστολή. Επίσης, δείχνουμε ότι ο φαρμακευτικός αποκλεισμός του CSF1R περιορίζει την ανάπτυξη ΚΥΣ μέσω μείωσης της αγγειακής διαπερατότητας και της αγγειογένεσης και αναχαίτησης της νεοπλασματικής διασποράς. Η τελευταία παρατήρηση αποδίδεται στο γεγονός ότι, εκτός των ΤΑΜ, ο CSF1R εκφράζεται στους ινοβλάστες του όγκου (CAF) σηματοδοτώντας την έκκριση MIP-2, η οποία πυροδοτεί στα μακροφάγα την εκδήλωση ανοσοκατασταλτικών και αγγειογενετικών ιδιοτήτων μέσω παρακρινούς δράσης στον CXCR2. Συνεπώς, ο φαρμακευτικός αποκλεισμός του CSF1R μπορεί να αποτελέσει ζωτική θεραπευτική στρατηγική για τον περιορισμό της ΚΥΣ.