Ο ρόλος της κληρονομικής θρομβοφιλίας στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο – 5 υπό αιμοκάθαρση

Abstract

Background: The inherited thrombophilic mutations of the factor V gene (FVG1691A Leiden-FVL), prothrombin gene (FIIG20210A), and the methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T(MTHFRC677T) are risk factors for thromboembolic events and are related to the pathogenesis of vascular diseases. Objectives: The main objective of this study was to explore the role of these factors in the pathogenesis of chronic kidney disease (CKD) and survival of patients with CKD-5 receiving haemodialysis. Methods: A cohort of 395 patients with CKD-5 on haemodialysis, from six dialysis units in Crete, Greece were recruited based on their medical records and were followed for five years. We collected data on CKD-5 aetiology, thrombophilic gene expression, vascular access thrombosis, time of death, and causes of death. Results: The mutated genes just as prevalent in patients with CKD-5 as they were in a control group with no renal disease (p>0.05). FVL heterozygosity was significantly more prevalent (11.4% vs 5.7%; p=0.036) in patients presented with CKD of unknown aetiologie, compared to CKD secondary to known aetiologies. There was not a significant relationship between the presence of vascular access thrombosis and the examined mutations (p>0.05). The survival of patients with CKD-5 receiving haemodialysis was not affected by the presence of any thrombophilic mutation. This held true for the whole cohort and for the cohort that included only lethal vascular events. Most patients with MTHFRC677T heterozygosity, and all patients with MTHFRC677T homozygosity, died from vascular events during the follow-up period. Conclusion: The FVL mutation may act as a risk factor for CKD. This study increases our understanding of molecular mechanisms in the pathogenesis of CKD of unknown aetiology. Τhe presence of thrombophilic mutations did not affect the overall survival of patients with CKD-5.

Οι κληρονομούμενες θρομβοφιλικές μεταλλάξεις του γονιδίου του παράγοντα V (FV G1691A Leiden - FVL), του γονιδίου της προθρομβίνης (FII G20210Α) και του γονιδίου της μεθυλενοτετραϋδροφολικής αναγωγάσης C677T (MTHFR C677T) αποτελούν παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση Χρόνιας Νεφρικής Νόσου (ΧΝΝ), θρομβοεμβολικών συμβάντων και αγγειακών νόσων. Σκοπός: Ο κύριος στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διερευνηθεί ο ρόλος των κληρονομικών γονιδιακών μεταλλάξεων στην παθογένεση της (ΧΝΝ) και στην επιβίωση των ασθενών με ΧΝΝ τελικού σταδίου ΧΝΝ-5 που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Δευτερεύων στόχος ήταν η διερεύνηση του ρόλου αυτών των παραγόντων στη θρόμβωση των αγγειακών προσπελάσεων, μέσω των οποίων οι νεφροπαθείς υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Μέθοδοι: Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν και παρακολουθήθηκαν για πέντε χρόνια, 395 ασθενείς με ΧΝΝ-5 υπό εξωνεφρική κάθαρση, από έξι μονάδες αιμοκάθαρσης στην Κρήτη (Ελλάδα). Συλλέχθηκαν δεδομένα σχετικά με την αιτιολογία της ΧΝΝ-5, τις θρομβώσεις των αγγειακών προσπελάσεων (αρτηριοφλεβική επικοινωνία, μόσχευμα, κεντρικός καθετήρας), το χρόνο επιβίωσης και τις αιτίες θανάτου, από τα αρχεία των μονάδων αιμοκάθαρσης. Δείγματα αίματος από 154 υγιείς μάρτυρες και από τους παραπάνω ασθενείς συλλέχθηκαν κατά την έναρξη της μελέτης και ελέγχθηκαν για την παρουσία των θρομβοφιλικών γονιδίων με την τεχνική της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR). Αποτελέσματα: Τα μεταλλαγμένα γονίδια ήταν εξίσου διαδεδομένα μεταξύ των ασθενών με ΧΝΝ-5 και της ομάδας ελέγχου χωρίς νεφρική νόσο (p> 0,05). Η ετεροζυγωτία του FVL ήταν σημαντικά πιο διαδεδομένη (11,4% έναντι 5,7%, p =0,036) σε ασθενείς που εμφάνισαν ΧΝΝ άγνωστης αιτιολογίας, σε σύγκριση με την δευτεροπαθή από γνωστές αιτίες ΧΝΝ. Καμία συσχέτιση δεν καταγράφηκε για τις FII G20210Α και MTHFR C677T μεταλλάξεις μεταξύ ασθενών με άγνωστη αιτιολογία ΧΝΝ-5 και ασθενών με άλλες αιτίες ΧΧΝ-5 ή μεταξύ ασθενών με άγνωστη αιτιολογία ΧΝΝ-5 και υγιών μαρτύρων. Επίσης δεν παρατηρήθηκε σημαντική σχέση μεταξύ της εμφάνισης θρόμβωσης στις αγγειακές προσπελάσεις και των εξεταζόμενων μεταλλάξεων (ρ> 0,05). Η επιβίωση των ασθενών με ΧΝΝ-5 που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση δεν επηρεάστηκε από την παρουσία θρομβοφιλικών μεταλλάξεων ακόμα και όταν η μελέτη περιορίστηκε μόνο στα αγγειακά συμβάντα σαν αιτίες θανάτου. Επιμέρους ανάλυση της έκφρασης των μεταλλάξεων σε σχέση με τα θανατηφόρα αγγειακά συμβάντα τόσο σε όλους τους ασθενείς, όσο και στους ασθενείς με άγνωστη αιτιολογία ΧΝΝ έδειξε ότι οι περισσότεροι ασθενείς με ετεροζυγωτία MTHFR C677T και όλοι οι ασθενείς με ομοζυγωτία MTHFR C677T, απεβίωσαν από αγγειακά συμβάντα κατά την περίοδο παρακολούθησης. Συμπεράσματα: Η κληρονομική μετάλλαξη FVL μπορεί να αποτελέσει παράγοντα κινδύνου για τη πρόκληση ΧΝΝ. Η μελέτη αυτή συμβάλλει στην κατανόηση του ρόλου των μοριακών μηχανισμών οι οποίοι ενέχονται στην παθογένεση της ΧΝΝ αγνώστου αιτιολογίας. Η παρουσία των θρομβοφιλικών μεταλλάξεων δεν επηρεάζει τη συνολική επιβίωση των ασθενών με ΧΝΝ-5 και δεν αυξάνει τον κίνδυνο θρόμβωσης των αγγειακών προσπελάσεων.