Υπνική άπνοια σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και μεσήλικες μη-παχύσαρκους άνδρες

Abstract

Obstructive sleep apnoea (OSA), is most frequent in obese middle-aged males, however its prevalence in females has been steadily increasing and it peaks post-menopause.According to studies there is significant overlap of symptoms and comorbid disorders that accompany obesity and sleep apnea, since the majority of OSA patients are obese. More specifically, in obese male patients, OSA has been associated with visceral obesity, chronic low grade inflammation and insulin resistance. This complicated relationship resembles the “chicken or the egg” causality dilemma where the underlying pathophysiology is too difficult to disentangle. Important information could be provided by studies performed on non-obese patients with apnea but data so far has been scarce. Additionally, due to the paucity of information on non-obese apneic patients, it has been postulated that anatomic factors, such as local stenosis of the upper extrathoracic airways is the major contributing factor rather than visceral obesity and chronic inflammation. Moreover, it is unclear whether currently available therapies, such as the continuous positive airway pressure (CPAP), which is the mainstay treatment modality for OSA, can improve the symptoms and the cardiovascular morbidity that accompany OSA. OSA is characterised by repetitive episodes of upper airway obstruction leading to complete airflow cessation (apnoea) or partial airflow reduction (hypopnea) during sleep, that result in intermittent hypoxaemia, electroencephalographic arousals and sleep fragmentation. The associated hypoxaemia and the concomitant increase in arterial carbon dioxide tension are expected to result in sympathetic activation and catecholamine secretion, while the repeated arousals can cause activation of the hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis, thus increasing cortisol release. However, previous findings on the association of obstructive sleep apnoea (OSA) and the hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis are inconsistent, partly due to the confounding effect of obesity and infrequent sampling. In the current study our goal is to examine whether in a relatively nonobese population, OSA is associated with visceral fat, sleepiness and inflammation/insulin resistance as well as elevated cortisol levels. Secondary goal is to assess the effects of a 2-month placebo-controlled (sham-CPAP) continuous positive airway pressure (CPAP) use. The participants were middle-aged men and postmenopausal women and their gender-matched controls, and they were studied in the sleep laboratory for four nights. Measures of sleepiness (objective and subjective), performance, serial 24-h blood samples for interleukin (IL)-6, tumour necrosis factor receptor (TNFR)-1, leptin and adiponectin and cortisol, and single blood samples for high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP), fasting lipids, fasting glucose and insulin levels were obtained. Abdominal (visceral (VAT), subcutaneous (SAT) adipose tissue) and liver fat were assessed with computed tomography. OSA patients were re-assessed following the same protocol post-CPAP and post sham-CPAP.Apnoeic males were significantly sleepier and had significantly higher hsCRP, IL-6, leptin and insulin resistance than controls. Apnoeic females had significantly higher hsCRP; however, objective sleepiness, IL-6, TNFR-1, insulin resistance (Homeostatic Model Assessment index), leptin and adiponectin were similar to controls. Apnoeic males had significantly higher VAT than controls, while apnoeic females had higher SAT than controls. In both sexes, OSA was associated with increased liver fat. Finally, in both apnoeic men and women, OSA was associated with significantly higher 24-h cortisol levels compared with gender matched controls. CPAP lowered cortisol levels significantly and improved subjective sleepiness, but no changes were observed in any of the inflammation/insulin resistance biomarkers. Finally, CPAP did not affect abdominal and liver fat. In conclusion, in non-obese apnoeic men and slightly obese postmenopausal women, OSA is associated with the metabolic syndrome, increased daytime sleepiness, inflammation and insulin resistance and this association is stronger in males than in females. Moreover in overweight males, OSA is associated with visceral adiposity whereas in females with global adiposity. Finally both genders exhibit significantly higher 24-h cortisol levels compared with controls.CPAP treatment, at least in the short-term, seems to improve objective sleep quality and lower cortisol levels, and thus may have a beneficial effect on cardiovascular morbidity such as hypertension. However this effect is partial since CPAP does not seem to affect the chronic inflammation and metabolic dysregulation that accompany OSA. Thus it is recommended that CPAP is combined with other treatment modalities targeting these disorders, including healthy diet, physical activity, anti-inflammatory medications and medications that improve insulin sensitivity. Our findings also underline the need for gender-specific therapeutic interventions. For example in men, targeting visceral fat accumulation through exercise and specific diet may be appropriate, while in women overall weight and fat loss may be beneficial.

Το Σύνδρομο Υπνικής Άπνοιας (Σ.Α.Υ) συναντάται κυρίως σε μέσης ηλικίας παχύσαρκους άνδρες, ενώ τα τελευταία χρόνια η συχνότητα της αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο στις γυναίκες, στις οποίες η επίπτωση της κορυφώνεται μετά την εμμηνόπαυση.Σύμφωνα με μελέτες, υπάρχει σημαντική αντιστοιχία και επικάλυψη συμπτωμάτων, καθώς και συνοδών νοσημάτων που παρατηρούνται σε ασθενείς με παχυσαρκία και σε ασθενείς με υπνική άπνοια, αφού οι τελευταίοι στην πλειονότητα των περιπτώσεων είναι και παχύσαρκοι. Πιο συγκεκριμένα, σε παχύσαρκους άνδρες, το Σ.Α.Υ σχετίζεται με σπλαχνική παχυσαρκία, χρόνια φλεγμονή και ινσουλινοαντοχή. Σε αυτή την περίπλοκη σχέση, ο διαχωρισμός αιτίου και αιτιατού είναι σχεδόν αδύνατος. Χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με την αιτιοπαθογενετική σχέση θα μπορούσαν να αντληθούν από μελέτες σε μη παχύσαρκους ασθενείς με υπνική άπνοια, όμως αυτές εκλείπουν. Ταυτόχρονα λόγω της απουσίας αντίστοιχων μελετών στον πληθυσμό των μη παχύσαρκων ασθενών με άπνοια, έχει επικρατήσει η θεωρία ότι τοπικοί ανατομικοί παράγοντες, όπως στένωση στις ανώτερες αεροφόρες οδούς παίζουν κύριο παθογενετικό ρόλο και όχι η κοιλιακή παχυσαρκία και η χρόνια φλεγμονή. Επιπλέον παραμένει αδιευκρίνιστο εάν συγκεκριμένες θεραπείες, όπως για παράδειγμα η συσκευή συνεχούς θετικής πίεσης στους αεραγωγούς (continuous positive airway pressure CPAP), που στις ημέρες μας αποτελεί την κύρια θεραπεία για το αποφρακτικό Σ.Α.Υ., μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα και την καρδιαγγειακή συννοσηρότητα.Σημαντικό κομμάτι της παθοφυσιολογίας της άπνοιας είναι τα πολλαπλά επεισόδια της στένωσης (απόφραξης) του αυλού των εξωθωρακικών ανώτερων αεροφόρων οδών που οδηγούν είτε σε πλήρη διακοπή (άπνοια) ή σε μείωση της ροής (υπόπνοια) του εισπνεόμενου αέρα κατά τη διάρκεια του ύπνου, πτώση της οξυγόνωσης και συνοδό υπερδιέγερση του συμπαθητικού συστήματος και υπερέκκριση κατεχολαμινών, με αποτέλεσμα συχνές αφυπνίσεις και διαταραγμένο ύπνο που μπορεί επίσης να προκαλέσουν υπερδιέγερση του υποθαλαμο–υποφυσιο– επινεφριδιακού (ΥΥΕ) άξονα και υπερέκκριση κορτιζόλης. Εντούτοις, προηγούμενες έρευνες σχετικά με τη δραστηριότητα του υποθαλαμο–υποφυσιο–επινεφριδιακού (ΥΥΕ) άξονα στην αποφρακτική υπνική άπνοια (Σ.Α.Υ) έχουν επιφέρει αντικρουόμενα αποτελέσματα, εν μέρει λόγω της παχυσαρκίας που αποτελεί συγχυτικό παράγοντα καθώς και της λήψης μονήρους δείγματος αίματος. Πρωτεύων στόχος της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της χρόνιας φλεγμονής, της ινσουλινοαντοχής, της κατανομής του λιπώδους ιστού καθώς και της δραστηριότητας του ΥΥΕ άξονα, σε ένα μη-παχύσαρκο πληθυσμό αποτελούμενο από άνδρες και γυναίκες. Δευτερεύων στόχος της μελέτης είναι η διερεύνηση των αποτελεσμάτων της θεραπείας με CPAP ως προς την βελτίωση των συνυπάρχουσων φλεγμονωδών και μεταβολικών διαταραχών καθώς και ως προς τη μείωση του ενδοκοιλιακού λίπους και της υπερδραστηριότητας του ΥΥΕ άξονα. Έλεγχος της θεραπείας πραγματοποιείται με πανομοιότυπη εικονική θεραπεία με ψευδο-CPAP.Οι συμμετέχοντες ήταν μεσήλικες άνδρες και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ασθενείς και υγιείς-μάρτυρες, και μελετήθηκαν στο εργαστήριο ύπνου για τέσσερις νύχτες. Κατά την παραμονή στο εργαστήριο πραγματοποιήθηκε μέτρηση της ημερήσιας υπνηλίας και της ψυχοκινητικής εγρήγορσης; 24ωρη αιμοληψία για τη μέτρηση της ιντερλευκίνης (IL)-6, του υποδοχέα 1 του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNFR)-1, της λεπτίνης, της αντιπονεκτίνης και της κορτιζόλης; και λήψη μονήρους δείγματος αίματος για της μέτρηση της πρωτεΐνης οξείας φάσης (hsCRP), των λιπιδίων, γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας. Το ενδοκοιλιακό/σπλαχνικό (visceral (VAT), εξωκοιλιακό-υποδόριο (SAT) adipose tissue) και ενδοηπατικό λίπος αξιολογήθηκαν με αξονική τομογραφία. Οι ασθενείς με Σ.Α.Υ μελετήθηκαν με το ίδιο ακριβώς πρωτόκολλο μετά από 2- μήνες θεραπείας με CPAP και ψευδο-CPAP.Οι άνδρες με άπνοια είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα ημερήσιας υπνηλίας, hsCRP, IL-6, λεπτίνης και ινσουλινοαντοχής συγκριτικά με τους μάρτυρες, ενώ οι γυναίκες είχαν μόνο υψηλότερα επίπεδα hsCRP συγκριτικά με τις μάρτυρες. Οι άνδρες με άπνοια είχαν στατιστικά σημαντικά αυξημένο ενδοκοιλιακό/σπλαχνικό λίπος συγκριτικά με τους μάρτυρες, ενώ οι γυναίκες με άπνοια είχαν αυξημένο εξωκοιλιακό/υποδόριο λίπος. Στους άνδρες, η άπνοια συνδεόταν σε σημαντικό βαθμό με το ενδοκοιλιακό λίπος, ενώ στις γυναίκες με το εξωκοιλιακό, ενδοκοιλιακό και ολικό λίπος. Τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες ασθενείς είχαν σημαντικά αυξημένο ενδοηπατικό λίπος. Τέλος τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες με Σ.Α.Υ, είχαν στατιστικά σημαντικά αυξημένα 24ωρα επίπεδα κορτιζόλης συγκριτικά με τους αντιστοιχισμένους ασθενείς-μάρτυρες. Η θεραπεία με CPAP μείωσε σημαντικά τα επίπεδα της κορτιζόλης και βελτίωσε την ημερήσια υπνηλία, όμως δεν είχε κάποια επίδραση στη χρόνια φλεγμονή, την ινσουλινοαντοχή και τα λιπώδη διαμερίσματα.Συμπερασματικά, σε μη-παχύσαρκους άνδρες και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, το Σ.Α.Υ σχετίζεται με το μεταβολικό σύνδρομο, την ημερήσια υπνηλία, την ινσουλινοαντοχή και τη χρόνια φλεγμονή και η σχέση αυτή είναι ισχυρότερη στους άνδρες από τις γυναίκες. Η σπλαχνικού τύπου παχυσαρκία παίζει κυρίαρχο ρόλο στους άνδρες με άπνοια, ενώ στις γυναίκες η ολική παχυσαρκία είναι σημαντική. Ταυτόχρονα, παρατηρείται και στα δύο φύλα υπερδραστηριότητα του ΥΥΕ άξονα και υψηλότερα 24ωρα επίπεδα κορτιζόλης συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες. Η θεραπεία με CPAP, τουλάχιστον η μικρής χρονικής διάρκειας, βελτιώνει τον ύπνο και τα επίπεδα της κορτιζόλης, και με αυτό τον τρόπο πιθανόν να έχει ωφέλιμη επίδραση στην καρδιαγγειακή συννοσηρότητα, για παράδειγμα την υπέρταση. Όμως η θετική αυτή επίδραση είναι μερική, εφόσον τουλάχιστον η μικρής διάρκειας θεραπεία, δεν αρκεί από μόνη της να βελτιώσει τη χρόνια φλεγμονή και τις μεταβολικές δυσλειτουργίες που απαντώνται στους ασθενείς με Σ.Α.Υ και επομένως συνίσταται να συνδυάζεται με θεραπευτικές παρεμβάσεις με στόχο αυτές τις διαταραχές, όπως αλλαγή της διατροφής, σωματική άσκηση, αντιφλεγμονώδη φάρμακα και φάρμακα που βελτιώνουν την ινσουλινοαντοχή. Τα ευρήματα της μελέτης μας υπογραμμίζουν επίσης την ανάγκη ανάπτυξης διαφορετικών στα δύο φύλα θεραπευτικών προσεγγίσεων. Για παράδειγμα στους άνδρες, η μείωση του σπλαχνικού λίπους μέσω άσκησης ή και φαρμακοθεραπείας, μπορεί να είναι επαρκής ενώ για τις γυναίκες μείωση του Δ.Μ.Σ ως δείκτη ολικής παχυσαρκίας μπορεί να αποτελέσει σημαντικό στόχο.